背景

肠道-肝脏交互作用会加剧肠道缺血/再灌注（I/R）模型中的肝损伤，但其作用机制及相应的治疗干预策略尚不明确。鉴于中性粒细胞与肠道驻留上皮内淋巴细胞（IELs）在急性炎症过程中的重要作用，我们推测这两种细胞类型的相互作用会加重肠道I/R所致的肝损伤。

方法

通过结扎小鼠上肠系膜动脉（SMA）60分钟并随后进行4小时再灌注，诱导肠道I/R模型；随后采集血液、肠道及肝脏组织用于各项生物学分析。采用显微镜检查法测定中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成情况。在再灌注时，对肠道I/R模型小鼠腹腔注射DPX2（1 µg/g 体重）；4小时后采集血液及肝脏组织用于各项分析。

单字母 H2N-RYPPEVSISGYDD-OH
多字母 H2N-Arg-Tyr-Pro-Pro-Glu-Val-Ser-Ile-Ser-Gly-Tyr-Asp-Asp-OH
氨基酸个数 13
分子式 C66H96N16O24
平均分子量(MW) 1497.56

结果

作者发现，在肠道I/R模型小鼠中，与IELs接触的中性粒细胞形成NETs的能力增强；因此，与假手术组小鼠及全身血液相比，肠道I/R模型小鼠门静脉血中NETs阳性中性粒细胞数量增加，同时肝脏中NETs含量升高，这表明活化的中性粒细胞从肠道迁移至肝脏。将经 IEL 预处理的中性粒细胞过继转移至肠道I/R模型小鼠体内可加剧肝脏炎症反应，这一现象通过肝脏组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、角质形成细胞源性趋化因子（KC）以及C-X-C基序趋化因子配体2（CXCL2）水平的升高得以证实。已知中性粒细胞与肠上皮内淋巴细胞（IELs）之间的相互作用是通过中性粒细胞表面的CD112分子介导的。在肠道缺血再灌注（I/R）后，可观察到肠上皮组织中CD112阳性中性粒细胞数量增加。

结论：

作者发现了一种源自CD112的多肽——DPX2，该多肽能够抑制中性粒细胞上的CD112与其在IELs上表达的促炎性配体CD226之间的相互作用。在体外实验中，DPX2可减轻 IEL 诱导的NETosis现象（在炎症条件下）。在体内实验中，给予DPX2可显著减少肠道I/R小鼠门静脉中形成NET的中性粒细胞数量。除抑制NET形成外，给予DPX2还显著降低了肝脏中iNOS、IL-6、IL-1β、KC及CXCL2的基因表达水平。此外，DPX2给药可显著减轻肝损伤，具体表现为血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平降低、组织损伤评分下降以及肝细胞死亡减少。

参考文献：DOI： 10.1186/s10020-026-01426-3