文章发了一种中性粒细胞特异性的修饰RNA翻译平台，命名为NeuSMRT，可在原代中性粒细胞中实现嵌合抗原受体（CAR）的表达。NeuSMRT结合了工程化细胞外囊泡或脂质纳米颗粒用于递送修饰RNA，并引入一种microRNA响应的L7Ae:k-turn开关，以将蛋白质翻译限制在中性粒细胞中。在同源胶质瘤模型中，体内生成的CAR中性粒细胞显著抑制肿瘤生长并延长生存期，同时促进T细胞募集与活化，并降低肿瘤微环境中髓系细胞的免疫抑制作用。此外，CAR中性粒细胞还能增强化疗和CAR-T治疗的效果。进一步研究表明，CAR中性粒细胞在人源化胶质母细胞瘤小鼠模型中也表现出抗肿瘤活性。NeuSMRT在实验犬中的可行性与安全性也得到了验证。这些发现建立了一个可编程的中性粒细胞平台，为癌症免疫治疗提供了新策略。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性脑肿瘤，也是恶性程度最高的脑癌。其治疗面临两大障碍：血脑屏障（BBB）阻碍药物和免疫细胞入脑；肿瘤微环境（TME）高度免疫抑制，削弱疗法效果。CAR-T在血液瘤中疗效显著，但在GBM中受限于BBB穿透差、肿瘤浸润不足和快速耗竭。中性粒细胞是循环中最丰富的免疫细胞，天然具备跨BBB能力和向肿瘤趋化的能力。但GBM可将其重编程为促肿瘤表型。因此，本研究旨在安全、高效地在体内将中性粒细胞重编程为靶向抗GBM的效应细胞。  

【研究框架】  

1. 载体设计：开发靶向CD177的工程化外泌体（EVs）；  

2. 表达控制：构建中性粒细胞特异的NeuSMRT RNA开关平台；  

3. CAR优化：筛选适配中性粒细胞的CAR信号结构（如FcγRIIA或CD3ζ+4-1BB）；  

4. 体内验证：在原位GBM小鼠模型中评估抑瘤效果与生存获益；  

5. 机制解析：通过单细胞RNA测序分析TME免疫变化；  

6. 联合治疗：测试与替莫唑胺（TMZ）或CAR-T联用的协同效应；  

7. 安全性评估：在犬模型中验证长期安全性。

中性粒细胞靶向型EV载体与NeuSMRT表达平台的开发

研究对象与方法：在EVs表面修饰CD177靶向肽（小鼠：LQIQSWSSSP；人：KFPDLDSRRLPHMSL），实现中性粒细胞特异性递送。为限制modRNA仅在中性粒细胞中表达，构建NeuSMRT系统：利用中性粒细胞高表达的miR-142/223，抑制L7Ae阻遏蛋白翻译，从而选择性启动下游CAR表达。  

单字母 H2N-LQIQSWSSSP-OH

多字母 H2N-Leu-Gln-Ile-Gln-Ser-Trp-Ser-Ser-Ser-Pro-OH

氨基酸个数 10

分子式 C50H77N13O17

平均分子量(MW) 1132.22

单字母 H2N-KFPDLDSRRLPHMSL-OH

多字母 H2N-Lys-Phe-Pro-Asp-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Leu-Pro-His-Met-Ser-Leu-OH

氨基酸个数 15

分子式 C80H130N24O22S1

平均分子量(MW) 1812.1

研究结果：工程化EVs对人原代中性粒细胞的modRNA递送效率达60%，优于未修饰EVs和商用LNPs。NeuSMRT确保CAR仅在中性粒细胞中表达，在胶质细胞中完全沉默。  

参考文献：doi.org/10.1038/s41551-026-01656-0