IS4 是一种选择性的 CXCR4 竞争性拮抗剂，在 THP-1 细胞中的 IC50 为 0.65 nM，在 Jurkat 细胞中的 IC50 为 38.75 nM。IS4 在血清中稳定且无细胞毒性。IS4 与 CXCL12 竞争性结合 CXCR4，从而抑制 CXCL12 诱导的细胞内 Ca2+ 释放和癌细胞迁移。IS4 可用于乳腺癌、前列腺癌和白血病等转移的预防研究。

CXCL12及其同源G蛋白偶联受体CXCR4在中性粒细胞稳态中发挥重要作用。简言之，衰老或老化中性粒细胞表面CXCR4表达水平升高，通过CXCL12浓度梯度促进其从血液向骨髓的清除。CXCR4的这种表达上调现象已在包括急性髓系白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌及唾液腺肿瘤在内的30余种人类癌症中被发现。这使得CXCR4成为肿瘤细胞表面最常过度表达的趋化因子受体，从而驱动肿瘤细胞向骨髓、脑、肺、肝脏等天然表达CXCL12的组织部位迁移。因此，抑制CXCR4/CXCL12信号通路或可有效阻断CXCR4驱动的肿瘤转移，这也凸显了CXCR4拮抗剂的潜在临床价值。

癌症转移是导致高达90%癌症相关死亡的原因。CXCR4受体及其同源配体CXCL12在促进癌症转移过程中起关键作用，因此CXCR4受体已成为预防转移的热门治疗靶点。然而，由于细胞毒性、稳定性差及疗效不佳，CXCR4拮抗剂在临床试验中成效有限。

本研究开发了一种新型竞争性CXCR4拮抗剂（IS4），该化合物可通过铜催化的叠氮-炔烃环加成反应与荧光染料等其他化学基团点击连接（IS4-FAM），用于基于CXCR4的成像研究。研究 人员证实这些CXCR4拮抗剂无毒性，可特异性标记CXCR4受体。此外，IS4与IS4-FAM在贴壁细胞系和悬浮细胞系中均能抑制CXCL12刺激的癌细胞迁移及钙离子释放，其抑制效力与文献报道的两种CXCR4拮抗剂相当或更优。研究结果表明，IS4及IS4-FAM既可作为研究工具，也可作为强效CXCR4拮抗剂用于转移预防。

参考文献：DOI: 10.1016/j.bcp.2023.115921