脑靶向多肽Angiopep-2

单字母 H2N-TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH
多字母 H2N-Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-OH
氨基酸个数 19
分子式 C104H149N29O31
平均分子量(MW) 2301.47

Angiopep-2 （Ang）是一种19个氨基酸的肽，靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1)，该蛋白在血脑屏障和胶质瘤细胞上高度表达。考虑到与包括Tf在内的血脑屏障透性蛋白相比，抑蛋白蛋白在血脑屏障上的转运增加了十倍，Demeule等人从负责转运的区域中获得了一个肽库，并使用多序列比对发现了蛋白质中可能影响蛋白质功能的同源区域。在体外血脑屏障模型中，从衍生肽来看，Ang的胞吞作用比抑酶蛋白增加了7倍。这促使Ang与各种NP递送系统结合，用于血脑屏障和脑靶向治疗。

除了血脑屏障外，Ang还可以促进参与各种中枢神经系统（CNS）疾病（包括AD、PD、中风、疼痛和癫痫）的神经胶质细胞的增强定位。Huile等人设计了Ang功能化的PEG-PCLNPs，用于靶向BBB，EGFP-EGF1蛋白用于靶向神经胶质细胞。该方法使神经胶质细胞对NP的摄取增加了1.41倍与未修饰的NPs相比，BCECs增加了2.08倍，并且在离体大鼠模型中与单一功能化的NPs相比，显示出与神经胶质细胞的共定位增强。

由于LRP1在血脑屏障和胶质瘤细胞上高度表达，一些研究将Ang偶联到各种NPs上，包括聚酰胺胺树突（PAMAM）、PEG-PCL NPs、脂质体、串联纳米胶束和小细胞外囊泡（sEVs），用于靶向胶质瘤。Straehla等人设计了一种新的血脑屏障胶质母细胞瘤（GBM）微流控模型，该模型将肿瘤球体嵌入自组装的血管内皮层，模拟血脑屏障。Ang-共轭NPs在BBB- GBM模型中的通透性明显高于非肿瘤BBB模型，表明肿瘤周围微血管中LRP1的丰富度更高。ssEVs与Ang和细胞穿透肽TAT的双重功能化已被证明可促进血脑屏障运输，随后在小鼠血脑屏障中靶向和穿透胶质瘤。由于协同靶向血脑屏障和细胞渗透，双功能化sev在体内的脑和肿瘤区域的信号分别比单修饰的Ang和TAT sEVs强两倍和三倍，这转化为抑制胶质瘤生长和延长生存时间.

尽管Ang具有血脑屏障和胶质瘤细胞靶向特性，但更深的穿透肿瘤结构仍然是治疗效果的障碍。为了避免这种情况，Gao等人提出了一种针对NP的双期胶质瘤，该胶质瘤用Ang和可激活的细胞穿透肽（ACP）功能化，将多西他赛（DTX）递送到胶质瘤部位。本研究中使用的ACP由阴离子E8序列和阳离子R8序列（PLGLAG）组成，该序列是C6胶质瘤细胞上高表达的基质金属蛋白酶-2 （MMP-2）的底物。由于E8和R8之间的静电相互作用，R8的细胞穿透性能受到抑制。首先，Ang通过LRP1介导的内吞作用促进NPs穿过血脑屏障到达胶质瘤细胞。MMP-2在胶质瘤位点将E8序列与NP分离，留下阳离子R8肽，以促进渗透到胶质瘤细胞中。与单功能NPs相比，双功能NPs在Balb/c小鼠的胶质瘤区域显示出更好的定位。总之，Ang作为一种多用途配体，在单配体和双配体NPs中都能显著增强BBB靶向性。