目的：在美国，每年有多达 35,000 名患者受到多发性骨髓瘤（MM）的影响。目前仍需要具有最佳特异性和转化属性的多功能正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，用于 MM 的检测、准确分期以及治疗反应的监测。CD38 在 MM 中普遍过度表达，因此是开发针对 CD38 的小分子 PET 放射性药物的理想靶点，以应对这些挑战。

方法：通过噬菌体展示肽库和开创性算法，我们发现了新型的 CD38 特异性肽。利用固相肽化学合成了成像生物缀合物，并在相关的多发性骨髓瘤系统中对其进行了系统的体外和体内分析。

结果：以 CD38 为靶点的生物偶联物用铜 -64（64Cu）进行了放射性标记，放射化学纯度为 100%，平均比活度为 3.3 - 6.6 兆贝可/纳摩尔。类似物 NODAGA-PEG4-SL022-GGS（SL022：Thr-His-Tyr-Pro-Ile-Val-Ile）的 Kd 值为 7.55 ± 0.291 纳摩尔，被选为候选先导化合物。64Cu-NODAGA-PEG4-SL022-GGS 对表达 CD38 的人骨髓瘤 MM.1S-CBR-GFP-WT 细胞表现出高亲和力结合，这种结合分别被非放射性标记的肽类似物和抗 CD38 临床抗体达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗阻断了 58%、73%和 78%。与缺乏 CD38 的 MM.1S-CBR-GFP-KO 细胞相比，CD38 阳性的 MM.1S-CBR-GFP-WT 细胞的细胞结合增强了 68%以上。此外，我们新开发的 CD38 靶向放射性药物能够可视化位于骨髓丰富骨骼中的肿瘤，并在其中停留长达 4 小时。非靶器官的清除在 60 分钟内完成。来自小鼠播散性肿瘤模型的定量 PET 数据显示，肿瘤携带动物的骨骼中放射性药物的积累显著高于未携带肿瘤的动物（SUVmax 2.06 ± 0.4 对比 1.24 ± 0.4，P = 0.02）。与无序肽 64Cu-NODAGA-PEG4-SL041-GGS（SL041：Thr-Tyr-His-Ile-Pro-Ile-Val）相比，靶化合物在肿瘤中的摄取量显著更高（P = 0.003）。在皮下多发性骨髓瘤模型中，给药后 1 小时和 4 小时，肿瘤中的药物蓄积量显著高于肌肉（1 小时时 SUVmax 为 0.8 ± 0.2 和 0.14 ± 0.04，P = 0.04；4 小时时 SUVmax 为 0.89 ± 0.01 和 0.09 ± 0.01，P = 0.0002）。

名称：SL022-GGS

单字母 H2N-THYPIVIGGS-OH

多字母 H2N-Thr-His-Tyr-Pro-Ile-Val-Ile-Gly-Gly-Ser-OH

氨基酸个数 10

分子式 C48H74N12O14

平均分子量(MW) 1043.17

结论：这种新的靶向cd38的放射性标记生物偶联物具有特异性，可以可视化MM，为这种示踪剂用于MM检测的临床翻译提供了起点。

参考文献：doi.org/10.1007/s11307-024-01901-5