EB1002是一种选择性NK2R激动剂。EB1002显著提高了肥胖小鼠线粒体生物合成相关基因(如PGC-1α)的表达水平，表明其通过增强线粒体活动来促进能量消耗。EB1002还提高了小鼠的胰岛素敏感性和改善了糖脂代谢。EB1002有望用于肥胖和2型糖尿病的研究。

减少食物摄入与增加能量消耗的双重策略，是应对肥胖和2型糖尿病等心脏代谢疾病的有效手段1。然而现有药物疗法需联合使用多种受体激动剂才能同时实现这两种效应2-4，迄今尚未有安全的耗能方案进入临床应用。本研究证实，激活神经激肽2受体（NK2R）即可通过中枢抑制食欲并外周增加能量消耗。在发现NK2R与肥胖及血糖调控的遗传关联后，研究人员将其作为研究重点。但此前由于内源性配体神经激肽A半衰期短且缺乏受体特异性5,6，NK2R信号通路的治疗性利用一直难以实现。

为此，研究人员开发了具有潜在周给药优势的选择性长效NK2R激动剂。在小鼠实验中，这些激动剂通过诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制（绕过经典瘦素信号通路）实现减重效果。此外，高胰岛素-正常血糖钳夹实验表明，NK2R激动剂可急性增强胰岛素敏感性。在糖尿病肥胖猕猴模型中，NK2R激活显著降低体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善胰岛素抵抗。这些研究结果确定了一个单一受体靶点，该靶点通过同时利用能量消耗和食欲抑制程序来改善能量稳态，并逆转跨物种的心脏代谢功能障碍。

与EB1001类似，EB1002对小鼠速激肽受体（图2a，b）和人类速激肽受体（图2c及扩展数据图2c）的NK1R均表现出高度选择性，并在小鼠体内具有显著更长的半衰期（EB1002为10.3小时，而EB1001为5.5小时）（图2d）。为评估NK2R激动作用的机制，研究人员在DIO小鼠体内植入遥测体温监测装置，并单次皮下注射EB1002（图2e）。给药后，小鼠的耗氧量（图2f）和脂肪酸氧化水平（图2g）均出现显著且持续的升高，核心体温也略有上升（图2h）。在增加能量消耗的同时，单次给药还使小鼠的食物摄入量（图2i）和呼吸交换比（RER）（图2j）在24小时内持续显著下降。这些急性代谢效应共同导致体重减轻（图2k），但未出现明显不适症状或活动量变化（扩展数据图2d）。为进一步评估安全性和毒性，研究人员对CD-1小鼠进行了剂量递增实验，最高剂量达7,500 nmol/kg，该剂量是小鼠实验模型中使用剂量的20倍以上。我们未观察到血清肝酶水平（扩展数据图2e）或病理组织学征象（扩展数据图2f及扩展数据表4）的任何变化。与既往对神经激肽生物学机制的认知一致5，最高剂量组观察到一过性稀便现象，从而为EB1002给药的耐受限度提供了依据。值得注意的是，EB1002在遗传性Nk2r敲除模型（扩展数据图2g–l）及急性药理学NK2R拮抗后（图2l–r）均丧失疗效，证实了其在体内的强效选择性。

随后研究了NK2R激动剂对葡萄糖代谢的影响。与仅接受溶剂对照或溶剂对照联合EB1002配对喂养的动物相比，单次给药24小时后，EB1002显著改善了DIO小鼠的葡萄糖耐量（图2s，t），表明血糖校正独立于胰岛素分泌变化或摄食量减少。为确定葡萄糖控制改善是否源于胰岛素敏感性改变，我们在普通饲料喂养的小鼠中进行了高胰岛素-正常血糖钳夹实验（图2u）。与溶剂对照组相比，单次给药EB1002的小鼠在稳态时需要50%更高的葡萄糖输注速率（图2v及扩展数据图2m，n），揭示了胰岛素敏感性的显著增强。EB1002有趋势性地增强骨骼肌氧化葡萄糖处置（扩展数据图2o），并显著增加白色脂肪组织的葡萄糖摄取（图2w）。然而，NK2R激动剂对白色脂肪细胞葡萄糖摄取或其他代谢功能（包括耗氧量和脂肪分解）的影响并非细胞自主性（扩展数据图2p-r）。研究人员进一步探究NK2R激动剂如何影响体内组织特异性胰岛素信号传导。EB1002可急性且显著增加肝脏、腓肠肌和棕色脂肪组织（BAT）中胰岛素诱导的 AKT 磷酸化（扩展数据图2s–u）。尽管在钳夹实验中观察到白色脂肪组织（WAT）的胰岛素刺激葡萄糖摄取增加，但EB1002给药后，内脏白色脂肪组织（iWAT）的胰岛素诱导 AKT 磷酸化未见明显变化（扩展数据图2v）。这些结果共同表明，选择性长效NK2R激动剂可对能量消耗和食物摄入产生双重调控作用，并能显著改善胰岛素敏感性。

参考文献：DOI: 10.1038/s41586-024-08207-0