生长抑素（也称为生长激素抑制激素）是一种由下丘脑神经元、胰腺δ细胞和胃肠道旁分泌细胞产生的内分泌肽类激素。其主要功能是抑制体内多种激素的分泌，包括生长激素、促甲状腺激素以及来自垂体、胰腺和胃肠道细胞的激素。鉴于其抑制激素的作用，生长抑素对抑制癌细胞的生长和分化具有许多直接和间接的影响。生长抑素类似物，如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽，已在临床上使用数十年，用于治疗肢端肥大症以及胰腺和血管活性肠肽分泌肿瘤等激素依赖性肿瘤。生长抑素通过与五种生长抑素受体亚型（SSTR1-5）结合并激活它们来发挥其生物学功能，这是一组A类G蛋白偶联受体，表达于大脑、垂体、肾上腺、胰腺、心脏、胃肠道以及许多其他组织。据报道，生长抑素受体2（SSTR2）在许多肿瘤细胞表达生长抑素受体2（SSTR2），并且其会经历配体诱导的内吞作用，这使得SSTR2成为向肿瘤细胞内递送细胞毒性药物的潜在靶点。

PEN-221是一种肽-药物偶联物，由靶向生长抑素受体2（SSTR2）的生长抑素类似物[Tyr3,Cys8]八肽生长抑素和强效细胞毒性有效载荷DM1通过肽的C末端的二硫键连接而成（图1）。PEN-221与SSTR2受体的结合力强，Ki值为0.05纳摩尔，对SSTR1、3、4、5的选择性超过420倍。PEN-221在CHO细胞中激活SSTR2受体的EC50值为0.51纳摩尔，与天然肽配体生长抑素-28（EC50：1.08纳摩尔）相当或更强。在受体激活后，PEN-221在表达SSTR2的人类癌细胞（如NCI-H524、NCI-H69和HCC-33）中被内化。在这些癌细胞中，在还原条件下二硫键被切断，释放出有效载荷DM1，从而抑制细胞增殖。在NCI-H524异种移植瘤小鼠模型中观察到SSTR2受体的体内内化，其中PEN-221导致毒性有效载荷DM1在肿瘤组织中迅速积累，并在注射后长达100小时内持续滞留。此外，PEN-221在表达SSTR2的异种移植瘤小鼠模型中表现出强效且持久的肿瘤抑制作用，这些异种移植瘤源自NCI-H524和HCC-33小细胞肺癌细胞，但在SSTR2阴性的Calu-6异种移植模型中则无此效果，这表明其体内疗效是由SSTR2介导的。PEN-221的疗效呈剂量依赖性，在低至0.33毫克/千克的剂量下即可抑制肿瘤，且远低于小鼠的最大耐受剂量2.0毫克/千克，表明其具有合理的治疗指数。在一项针对晚期胃肠道神经内分泌肿瘤患者的1/2a期临床试验中，PEN-221每3周静脉给药一次，剂量为8.8毫克/平方米，耐受性良好，其血浆半衰期约为4.5小时。在26名可评估疗效的患者中，23名（88.5%）患者病情稳定，10名（38%）患者靶病灶缩小，中位无进展生存期为9个月。