XEN-2174是一种去甲肾上腺素转运体(NET)抑制剂。XEN-2174通过非竞争性抑制去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙去甲肾上腺素浓度，从而激活脊髓水平的α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergicreceptor)，产生镇痛作用。XEN-2174在神经性疼痛大鼠模型和大鼠术后疼痛模型中具有长效的镇痛作用。XEN-2174可用于疼痛研究。

研究目的

Xen2174是一种合成的13氨基酸肽，可特异性结合去甲肾上腺素转运体，从而抑制去甲肾上腺素的摄取。该药物正在开发中，作为中重度疼痛的潜在治疗方案，并通过鞘内给药。本研究旨在评估健康受试者中Xen2174的药效学（PD）和脑脊液（<脑脊液>）药代动力学（PK）。

研究方法 

这是一项在健康受试者中进行的随机、盲法、安慰剂对照研究。研究分为三个治疗组，每组包括8名接受活性治疗的受试者和2至3名接受安慰剂的受试者。使用鞘内导管采集32小时的脑脊液样本。通过一系列伤害性任务（电痛、压力痛和冷加压试验）进行PD评估。

研究结果

25名受试者接受了Xen2174治疗。脑脊液PK分析显示，最高剂量组的Xen2174脑脊液浓度-时间曲线下面积高于基于非临床数据预设的安全范围。最常见的不良事件是腰椎穿刺后综合征，各治疗组间发生率无差异。尽管在Xen2174不同剂量组与安慰剂组之间的PD评估中未观察到统计学显著差异，但最高剂量组的疼痛耐受性高于安慰剂组[对比Xen2174 2.5 mg与安慰剂的最小二乘均值压力疼痛耐受阈值（95%置信区间）：22.2%（5.0%，57.1%）；P = 0.1131]。

研究结论

在Xen2174 2.5 mg剂量水平下，脑脊液浓度超过了基于非临床安全边际的预设暴露限值。未观察到对诱发疼痛测试的统计学显著影响。

参考文献：DOI: 10.1111/bcp.13176