文献摘要：成纤维细胞活化蛋白α（FAP）是一种丝氨酸蛋白酶，已成为极具吸引力的泛癌放射治疗诊断靶点。开发有效的FAP靶向放射治疗诊断剂关键在于识别能实现肿瘤长时间滞留的FAP抑制剂，从而最大限度地提高治疗效果，并确保持续的肿瘤照射，而不受放射性核素半衰期的影响。在此，我们介绍了具有亲电α-酮酰胺弹头（酮FAPI）的强效且选择性FAP抑制剂的设计、合成及生物学评估。通过构效关系研究，我们确定了对脯氨酰寡肽酶（PREP）的选择性高达3个数量级的强效化合物。此外，本文首次表明酮FAPI能够比第一代含亲电腈弹头的FAPI展现出显著更长的目标驻留时间，这反过来又在小鼠癌症模型中实现了更长的肿瘤滞留。这项工作为酮FAPI作为开发FAP靶向放射性药物的多功能平台奠定了基础。