MPI8是一种针对SARS-CoV-2主要蛋白酶(MPro)的抑制剂，具有很高的抗病毒活性。MPI8通过双重和选择性地抑制SARS-CoV-2MPro以及宿主细胞的半胱氨酸蛋白酶L(cathepsinL)，发挥其抗病毒作用。这种双重抑制作用增强了MPI8的整体抗病毒效力和效果。MPI8可用于COVID-19的临床研究。

研究人员成功开发出一种强效的SARS冠状病毒（CoV）3CL蛋白酶抑制剂（TG-0205221，Ki）53 nM。该化合物对SARS冠状病毒和人类冠状病毒229E株均表现出显著活性，通过降低病毒滴度实现4.7个对数级（SARS冠状病毒在5µM浓度下）和5.2个对数级（HCoV 229E株在1.25µM浓度下）。TG-0205221的晶体结构（分辨率1.93 A）揭示了独特的结合模式，包含共价键、氢键及大量疏水相互作用。研究还对比了TG-0205221与天然肽底物的结构差异。

SARS-CoV是一种正链单股RNA病毒，其病毒RNA基因组规模为目前已知最大的病毒RNA基因组。该病毒由约29,700个核苷酸组成，其中复制酶基因单独就包含超过21,000个核苷酸，编码两个相互重叠的多聚蛋白——pp1a（486 kDa）和pplab（790 kDa）。这两种功能性多聚蛋白通过广泛的蛋白水解加工被释放，主要由34.6 kDa的蛋白酶（又称3C样蛋白酶3CLpro）催化完成。针对3CL蛋白酶设计小分子抑制剂是开发抗SARS药物的极具吸引力的策略。这种抗病毒策略已成功应用于人类免疫缺陷病毒（HIV）的天冬氨酸蛋白酶治疗艾滋病

研究表明，组织蛋白酶L（Cathepsin L）在SARS-CoV-2病毒入侵宿主细胞过程中起着关键作用。通过同时抑制病毒MPro和宿主组织蛋白酶L，MPI8实现了双重抑制效果，显著增强了其整体抗病毒效力与疗效。由于该化合物对组织蛋白酶L具有高度选择性，可降低对宿主细胞的潜在毒性，且兼具强效的细胞活性和抗病毒性能。

参考文献：[1]. Ma X R, et al. MPI8 is potent against SARS‐CoV‐2 by inhibiting dually and selectively the SARS‐CoV‐2 main protease and the host cathepsin L[J]. ChemMedChem, 2022, 17(1): e202100456.  

[2]. Yang S, et al. Synthesis, crystal structure, structure− activity relationships, and antiviral activity of a potent SARS coronavirus 3CL protease inhibitor[J]. Journal of medicinal chemistry, 2006, 49(16): 4971-4980.