BCY17901是一种强效不可逆的转铁蛋白受体1(TfR1)抑制剂(Ki=12nM)。BCY17901抑制TfR1介导的内吞作用和铁转运，抑制依赖铁代谢的肿瘤细胞增殖。BCY17901可用于实体瘤(如乳腺癌、胶质母细胞瘤)和神经退行性疾病的研究。

提高反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（siRNAs）向骨骼肌与心肌递送效率，仍是推动寡核苷酸疗法广泛应用的关键课题。近年来，通过将ASOs和siRNAs与结合人转铁蛋白受体1（TfR1）的配体偶联，实现对肌纤维和心肌细胞的精准靶向治疗，已引发学界广泛关注。然而，选择低分子量且具有最佳生物物理特性和结合性能的配体，对充分发挥TfR1配体偶联反义（LICA）技术潜力至关重要。研究通过噬菌体展示与肽类药物化学的有效结合，成功鉴定并表征出一种分子量~2 kDa的双环肽（Bicycle® molecule BCY17901），该化合物能以高亲和力和特异性结合人TfR1受体。经静脉或皮下给药后，BCY17901的偶联显著提升了ASOs和siRNAs在TfR1基因敲入小鼠骨骼肌与心肌中的递送效率。此外，单核RNA测序结果显示，与BCY17901结合能显著增强不同肌纤维类型肌核中的ASO活性。值得注意的是，在非人灵长类动物的骨骼肌和心肌中成功验证了TfR1靶向平台的良好转化性。

寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（siRNAs）是通过招募功能性酶（ASOs作用于RNase H1，siRNAs作用于Ago2）来切割互补RNA 的寡核苷酸类药物。目前已有多种ASOs和siRNAs获批用于治疗人类疾病。不过，通过RNA切割机制发挥作用的ASOs和siRNAs仅被批准用于肝脏疾病（全身给药）、眼部及中枢神经系统疾病（局部给药）。动物实验显示，ASOs在全身给药后分布广泛且在多数组织中均能发挥作用，而siRNAs由于生物利用度低，在所有组织中的活性均较弱。但研究表明，与未偶联的ASOs/siRNAs相比，使用受体介导的摄取方式可显著提升其活性——例如针对肝细胞的GalNAc偶联型ASOs/siRNAs就已证实这一点。然而在骨骼肌和心脏组织中，未偶联ASOs达到具有临床疗效所需剂量水平仍需极高剂量。近期研究表明，通过配体偶联反义（LICA）策略使用转铁蛋白受体1（TfR1）配体，可显著提升骨骼肌和心肌组织中ON药物的治疗效果。2016年首次报道指出，当以偶联形式[7]给药时，结合小鼠TfR1的Fab‘抗体片段能增强小鼠体内siRNA的活性。最新研究显示，将ASO或siRNA与结合小鼠或人类TfR1的抗体偶联后，在小鼠和非人灵长类动物（NHPs）中均实现了ON药物效力的大幅提升[8]。尽管利用抗TfR1抗体偶联物向骨骼肌递送ON药物的概念已得到充分验证，但抗体及其片段在LICA应用中仍面临多重潜在挑战：脱靶效应——抗TfR1抗体可能导致贫血和TfR1表达缺失。

ASO与BCY17901偶联可提升所有肌纤维亚型的肌核活性。

BCY17901偶联的MALAT1反义寡核苷酸（ASO）与HPRT小干扰RNA（siRNA）在非人灵长类动物（NHPs）骨骼肌和心脏中实现了显著的靶基因敲低效果。通过生物发光共振能量转移（BRET）技术检测自行车-ASO偶联物对(A)食蟹猴TfR1受体和(B)人类TfR1受体的结合亲和力。(C)经静脉注射25 mg/kg剂量BCY17901偶联的MALAT1 ASO及HPRT siRNA处理后，通过实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测NHPs股四头肌、心脏和肝脏中食蟹猴MALAT1（cMALAT1）RNA及HPRT（cHPRT1）mRNA的表达水平。

参考文献：doi.org/10.1093/nar/gkaf270