c(phg-isoDGR-(NMe)k) 是有效选择性的α5β1整合素配体，IC50为2.9nM。

RGD结合整合素是一类αβ异源二聚体膜粘附受体，能够特异性识别具有三肽Arg-Gly-Asp（RGD）基序的细胞外基质（ECM）蛋白，例如纤维蛋白原（Fbg）、纤连蛋白（Fn）、卵磷脂连接蛋白（Vn），以及TGF-β1和-β3的潜伏相关肽段1-3。除了参与细胞粘附功能外，RGD结合整合素还会与血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子和生长因子产生密切的相互作用，共同调控细胞迁移、增殖及新生血管形成等关键过程。在局部缺氧条件下，这些信号通路可能触发所谓的“血管生成转换7”，进而促进肿瘤发生、癌细胞生长及转移。正因如此，RGD结合整合素亚家族长期以来一直是癌症诊疗的重要靶点。最初，药物化学家们关注的是RGD结合亚型αvβ3和αvβ5，因为这类受体在多种组织中通常表达量较低，但在恶性肿瘤中却呈现显著上调。基于此，科研人员已开发出多种针对不同癌症类型的治疗性配体——包括针对αvβ3/β5受体的配体。

MD计算预测的6号分子（绿色棒状模型）在α5β1整合素上的结合模式。其中α5亚基和β1亚基分别以浅蓝色和黄色表面表示，与配体结合密切相关的受体氨基酸侧链以棒状模型呈现。MIDAS结构域中的金属离子用紫色球体标示。B)MD预测的6/α5β1复合物（未显示受体）与两种整合素（α5β140和αvβ6）晶体结构的叠加对比。绿色棒状模型为肽链，灰色和红色表面分别代表α5β1和αvβ6受体。两种整合素亚型中，决定选择性的关键残基均以棒状和透明表面形式突出显示，MIDAS结构域中的金属离子同样用紫色球体标示。α5β1和αvβ6的PDB编号分别为4WK4

α5β1整合素作为RGD结合型整合素受体，在肿瘤诊疗领域展现出重要应用价值，因此针对α5β1的特异性配体需求持续攀升。然而由于相关RGD识别整合素亚型结构高度相似，这一研究面临重大挑战。在探索α5β1选择性配体过程中，研究人员成功鉴定出环状isoDGR五肽c（phg-isoDGR-k）作为兼具α5β1和αvβ6双重选择性的整合素配体。研究通过肽1的连续N-甲基化反应，构建了新型isoDGR肽库（2-6），筛选出具有潜力的α5β1结合剂。生物活性评估表明，其中化合物c（phg-isoDGR-（NMe）k）(6)是迄今为止针对α5β1受体最高效且选择性最强的肽类配体之一。

参考文献：DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01752