LUNA18是一种口服环状肽KRAS和ERK抑制剂。LUNA18在RAS突变的癌细胞中磷酸化ERK和AKT，降低细胞增殖。LUNA18在小鼠异种移植模型中通过抑制RAS与鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)的相互作用，表现出持久的RAS信号抑制和有效的抗癌活性。LUNA18对KRAS基因改变的细胞系，如结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌和胰腺癌都有显著的细胞疗效。

RAS是人类癌症中最常发生改变的基因之一，并有助于肿瘤的生长。最近，KRASG12C抑制剂被批准为RAS的首个分子靶向剂，但由于针对非KRASG12C肿瘤的药物尚未被批准，即使是已批准的KRASG13C抑制剂的疗效也不令人满意，RAS突变癌症仍有巨大的未满足的医疗需求。LUNA18是与RAS突变体和野生型（包括KRAS、NRAS和HRAS）结合的环肽，从而抑制RAS非活跃形式和GEFs（鸟嘌呤核苷酸交换因子）之间的蛋白-蛋白相互作用（PPI）。LUNA18降低了RAS突变癌细胞的KRAS活性形式和磷酸化ERK和AKT，以及细胞增殖，细胞IC50的nM顺序，无论肿瘤类型和氨基酸取代如何，Q61突变体除外。另一方面，LUNA18没有抑制RAS下游具有活性突变的细胞（BRAF和MEK）的增殖，这表明LUNA18选择性地抑制RAS依赖性细胞的生长。与体外细胞活性一致，口服LUNA18在RAS突变异构体模型中显示出持久的RAS信号抑制长达24-48小时，并且肿瘤消退。除了KRAS突变的细胞外，LUNA18在KRAS扩增的细胞中也显示出强有力的体外和体内疗效。这些数据表明，LUNA18是一种多用途化合物，通过抑制RASG12/G13突变体的PPI，选择性地抑制RAS野生型扩增的细胞信号传导，以及通过抑制RAS非活跃形式和GEFs之间的PPI，它可以适用于广泛的RAS改变的肿瘤。据报道，MAPK通路的反弹是KRASG12C抑制剂疗效减弱的原因之一。研究人员还观察到KRASG12C突变细胞在接受KRASG12C抑制剂治疗后的24-72小时内ERK激活反弹，尽管KRAS活性仍被抑制。另一方面，LUNA18持续抑制ERK活性。

名称：LUNA18

CAS:2676177-63-0

参考文献：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-1654