ETN029是一种DLL3配体。经225Ac标记的ETN029对小细胞肺癌(SCLC)、神经内分泌前列腺癌(NEPC)和转移性黑色素瘤细胞具有剂量依赖性细胞毒性，并可促进H2AX磷酸化。经177Lu标记的ETN029表现出快速摄取、持久的肿瘤滞留和良好的肿瘤-肾脏比。ETN029可用于SCLC和NEPC等癌症的成像和研究。

Delta样配体3（DLL3）是一种非典型Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌前列腺癌（NEPC）等神经内分泌肿瘤的细胞表面选择性上调，但其表达密度仍低于其他肿瘤抗原。

针对这一问题，研究人员致力于开发具有高亲和力和缓慢解离速率的巨环肽以增强肿瘤靶向性。通过初步筛选和优化相关特性，获得了一种工具化合物，该化合物在生物分布研究中展现出肿瘤靶向性，但表现出有限的肿瘤摄取能力和显著的肾脏滞留现象。后续优化涉及重新定位螯合剂并引入新型环化策略，这显著提升了肿瘤摄取效率并改善了肿瘤与肾脏比值。

共晶分析提供的结构见解指导了进一步改进，最终成功开发出候选药物ETN029（又称MC339)。ETN029与人DLL3具有皮摩尔级亲和力和特异性，在SHP-77和转基因CT26细胞系中均表现出高细胞结合和内化能力。DLL3细胞系对DLL3阴性的CT26仅有微弱结合。野生型对照组。[225Ac]Ac-ETN029在SCLC、NEPC和转移性黑色素瘤细胞系中呈现剂量依赖性细胞毒性，并增加DNA双链断裂标志物H2AX的磷酸化水平。

参考文献：Chunhui Huang, et al. ETN029: Discovery and development of a DLL3-targeting radioligand therapy for the treatment of SCLC and beyond. ACS. 2025 Aug 20.