BQ7876是一种靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的含有DOTA螯合剂的探针。BQ7876通过被放射性核素标记(177Lu)后靶向结合PASM，来同时发挥放射性核素成像和破坏肿瘤细胞的功能。BQ7876有望用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)领域的研究。BQ7876可用于放射性核素偶联药物(RDC)的合成/研究。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高表达，是公认的治疗靶点。诊疗一体化的PSMA靶向剂在患者管理中广泛应用，并显示出改善mCRPC患者预后的效果。研究人员通过计算机建模优化了一种基于尿素的探针，用于活体PSMA表达的放射性核素显像。为开发一种同时适用于放射性核素成像与治疗的靶向剂，设计了含DOTA螯合剂的BQ7876。

研究目的

验证177Lu标记的BQ7876是否具备靶向结合和生物分布特性，从而可用于放射治疗。

研究方法

合成并用Lu-177标记BQ7876。评估[177Lu]Lu-BQ7876对表达PSMA的PC3-pip细胞的特异性和亲和力，并研究其与细胞结合后的加工过程。通过小鼠动物实验评估其体内生物分布、靶向特异性和剂量学。同时对比评估[ 177Lu]Lu-PSMA-617。

研究结果

BQ7876以>99%的收率被Lu-177标记。在抗原饱和条件及PSMA阴性PC-3肿瘤中，其与PSMA的体外和体内结合均具有特异性。[177Lu]LuBQ7876与活细胞的结合呈现快速结合特性，解离过程则包含快速与慢速两个阶段，其解离常数KD1 = 3.8 nM、KD2 = 25 nM。天然Lu-BQ7876的半抑制浓度为59 nM，相当于天然Lu-PSMA-617的61 nM。[177Lu]LuBQ7876在细胞内的代谢伴随着缓慢的内化过程。该放射性示踪剂能迅速从血液和正常组织中清除。注射后肾部摄取量最初升高但快速下降，至注射后3小时，肾脏摄取率降至13±3%ID/g的吸收率与肿瘤摄取量（9 ± 3%ID/g）无显著差异。肿瘤摄取量在1至3小时内保持稳定，随后缓慢下降。肾脏部位吸收剂量最高，其次是腹部器官和组织。

为验证[177Lu]Lu-BQ7876在PC3-pip异种移植瘤中的摄取是否依赖PSMA，研究人员在携带PSMA阴性PC3异种移植瘤的小鼠体内测定了该化合物的生物分布（图8；补充表1）。正如预期，正常器官和组织中的[177Lu]Lu-BQ7876摄取量未见显著差异（图8A)。然而，在PSMA阳性PC3-pip异种移植瘤中，其摄取量比PSMA阴性移植瘤高出19倍（p<0.005）（图8B)。这表明肿瘤对[177Lu]Lu-BQ7876的摄取程度取决于PSMA的表达水平。

 参考文献：DOI: 10.3389/fonc.2023.1221103