AMG133peptidepayload是一种GLP-1激动剂，可用作Maridebartcafraglutide(AMG133)的肽连接剂缀合物。

肥胖症已成为重大公共卫生危机。多肽类药物作为临床减重治疗策略，展现出广阔的应用前景。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）作为内源性肠促胰素，通过其受体(R)调控体重。AMG 133是一种双特异性分子，通过氨基酸连接子将全人源单克隆抗GIPR拮抗抗体与两种GLP-1类似激动剂肽偶联而成。

研究证实了该化合物在细胞模型中同时具备GIPR拮抗剂和GLP-1受体激动剂活性，并在雄性肥胖小鼠及食蟹猴中展现出显著的减重效果与代谢指标改善作用。在一项针对肥胖人群开展的I期随机双盲安慰剂对照临床试验（NCT04478708）中，AMG 133展现出良好的安全性和耐受性，并伴随明显的剂量依赖性体重下降。在多次递增剂量组中，受试者在末次给药后仍能维持长达150天的体重减轻效果。

AMG 133小鼠替代物可降低肥胖模型小鼠体重。a，b，雄性db/db小鼠单次腹腔注射AMG 133小鼠替代物后体重(a)和血糖水平(b)的变化；每组n = 8。c-h，DIO小鼠经AMG 133小鼠替代物处理后体重(c)和摄食量(d)呈现剂量依赖性下降。经AMG 133治疗的DIO小鼠血糖(e)、空腹胰岛素(f)、甘油三酯(g)及总胆固醇(h)均显著降低。

研究发现，双特异性分子AMG 133在细胞实验中同时具备GIPR拮抗剂和GLP-1受体激动剂双重作用，在两项临床前模型中均能有效降低体重并改善代谢指标。一期临床试验显示，该药物安全性良好、耐受性可接受，并呈现剂量依赖性的体重下降趋势。在MAD队列中，最后一次给药后体重减轻效果可持续达150天。已有研究表明，在临床前肥胖模型中，抗GIPR单克隆抗体与GLP-1受体激动剂联用比单独使用任一药物更能显著促进体重减轻。此外，通过将GIPR抗体与GLP-1肽段偶联形成的双特异性分子，其协同效应在DIO小鼠模型中表现突出，不仅能有效减重，还可改善多项代谢参数。机制研究表明，GIPR-抗体/GLP-1双特异性分子可同时结合GIPR和GLP-1受体，触发受体内化过程，从而增强表达两种受体细胞内的内体cAMP信号传导。综合这些数据可知，相较于单一用药，GIPR-抗体/GLP-1双特异性分子能产生更显著的减重效果。研究证实，AMG 133不仅在肥胖小鼠模型和食蟹猴中展现出这种协同效应，在人体试验中也得到了验证。

三字母：His-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Lys(BrAc)-NH2

单字母：H-{Aib}-EGTFTSDYSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGS-Lys(BrAc)-NH2

参考文献：DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w