KS-133是一种选择性强效的血管活性肠肽受体2(VIPR2)拮抗剂，在Ca内流测定和cAMP测定中的IC50值分别为24.8nM和500nM。KS-133在精神分裂症研究中发挥着重要作用。

全球范围内，超过2000万人罹患精神分裂症，但至今仍未研发出有效且明确的新疗法。血管活性肠肽受体2（VIPR2）可能成为治疗精神分裂症的理想靶点，因为临床前和临床研究均证实，VIPR2的高表达/过度激活与精神分裂症存在密切关联。然而，目前针对VIPR2的药物尚未问世。作为B类G蛋白偶联受体，VIPR2与其亚型——血管活性肠肽受体1（VIPR1）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽1型受体（PAC1）具有高度结构同源性。这些生物学特性与结构特征使得开发针对VIPR2的小分子药物面临挑战。2018年，研究人员首次报道了VIPR2选择性拮抗剂环肽VIpep-3。

研究目的

开发VIpep-3衍生物用于体内实验。

研究方法

通过氨基酸替换和结构优化，成功制备出KS-133。

研究结果

KS-133具备三大优势：

1）VIPR2选择性和强效拮抗活性；

2）血浆中至少24小时稳定；

3）在精神障碍小鼠模型中通过出生后早期激活VIPR2实现体内药理学疗效。

据悉，这是首个报道能对抗认知衰退（精神分裂症核心特征）的VIPR2选择性拮抗肽。KS-133可能有助于靶向VIPR2的新型精神分裂症治疗药物的研究和开发。

在体外实验中表现出最强拮抗活性且具有良好蛋白酶降解抗性的KS-133被选作体内评估对象。为验证KS-133是否阻断大脑中VIPR2介导的信号传导，研究人员首先检测了全身给药KS-133对新生及成年小鼠脑内VIPR2下游生物标志物CREB磷酸化的影响。当小鼠脑内VIPR2高表达时，在出生后第12天对ICR小鼠皮下注射选择性VIPR2激动剂Ro 25-1553（0.4 nmol/g）后，前额叶皮层CREB磷酸化水平显著升高。同时注射KS- 133（1 nmol/g）可抑制Ro 25-1553诱导的CREB磷酸化增加。我们还在成年小鼠中评估了KS-133的作用。鼻内注射选择性VIPR2激动剂BAY 55-9837 (20µg/只）可显著提升前额叶皮层CREB磷酸化水平，而与KS-133 (20 nmol/只）联合给药则能阻断该效应。

三字母：Ac-Cys-Pro-Pro-Tyr-Leu-Pro-cyclo(Lys-Tyr-Leu-Cys-Asp)-Leu-Ile-NH2 (disulfide bridge:Cys1-Cys10)

参考文献：DOI: 10.3389/fphar.2021.751587