Dolcanatide是一种具有口服活性的GC-C(鸟苷酸环化酶-C)激动剂。Dolcanatide具有通便、抗痛和抗炎的活性，可用于炎症性肠病的研究。

用脂多糖（LPS）处理T84和Caco-2单层细胞会迅速增加通透性，而当单层细胞同时接受plecanatide 或者 dolcanatide处理时，这种通透性增加被有效抑制。类似地，当T84和Caco-2单层细胞经LPS处理后，紧密连接蛋白occludin和ZO-1的细胞表面定位会严重紊乱。若在plecanatide 或者 dolcanatide存在的情况下用LPS处理细胞单层，这两种紧密连接蛋白会在相邻细胞的表面正确定位，其表现与溶剂对照组观察到的情形相似。单独使用plecanatide 或者 dolcanatide（不含LPS）处理细胞单层时，既不会改变通透性，也不会影响紧密连接的完整性或两种紧密连接蛋白的细胞表面定位。在大鼠内脏高敏感模型中，这两种激动剂均能抑制TNBS诱导的、由结直肠扩张引发的腹部收缩次数增加（且不影响结肠壁弹性），同时也能减轻PRS模型中的结肠高敏感性。

作为炎症诱导性内脏痛的指标，TNBS处理四天后的腹部收缩次数（图）相较于未经TNBS处理的基线条件下，以压力依赖性方式逐渐增加。正如预期，即使在没有扩张压力的情况下，TNBS处理也导致腹部收缩次数增加。低剂量（0.01和0.05毫克/千克）的plecanatide 或者 dolcanatide口服治疗显著减轻（P ≤ 0.001）了TNBS诱导的腹部收缩次数增加，随着扩张压力上升至60毫米汞柱（图B和C）。然而，较高剂量（> 0.1毫克/千克）在任何扩张压力下对减少腹部收缩均无显著效果。

GC-C信号通路在调节胃肠道离子和液体稳态中的作用已得到充分证实，美国批准普卡那肽用于治疗成人慢性特发性便秘（CIC）也临床验证了这一机制。然而最新研究进展拓展了我们对GC-C信号级联参与其他生理活动的认知，包括维持肠道屏障功能以及预防胃肠道炎症和结直肠癌变。无论是GC-C基因的家族性突变还是其内源性配体的缺失导致的GC-C信号失调，都进一步凸显了该通路在胃肠道疾病中的病理生理学重要性。

研究通过plecanatide 和 dolcanatide（两种GC-C激动剂）的体外和体内实验数据，论证了GC-C信号在炎症与非炎症大鼠模型中维持肠道屏障功能和抑制内脏超敏反应中的生理作用。已知与多种肠道疾病相关的肠上皮屏障功能失调，可由多种因素诱发，包括引发免疫系统激活的管腔细菌抗原和促炎细胞因子。研究结果显示，LPS处理显著增加了细胞单层（Caco-2和T84）和大鼠结肠组织的细胞旁通透性。实验中使用的药物浓度基于前期建立的这些细胞系和大鼠组织的剂量反应曲线。plecanatide 或者 dolcanatide处理能完全抑制LPS的这些有害效应。

Caco-2和T84单层的荧光显微镜数据显示，LPS处理还严重破坏了紧密连接蛋白（如occludin和ZO-1）的定位。重要的是，两种激动剂处理均能有效抑制LPS介导的这些紧密连接蛋白在细胞周围定位的破坏。这些发现与近期关于GC-C信号在维持肠道屏障功能中起关键作用的研究结论一致[24,35]。作为尿鸟苷素类似物，plecanatide 和 dolcanatide很可能通过激活胃肠道的GC-C信号通路发挥药理活性。最新研究也证实，口服这两种药物可通过激活远端肠道GC-C信号通路改善胃肠道炎症。

CAS 号：1092457-65-2

性状：固体

颜色：White to off-white

三字母：{d-Asn}--Asp-Glu-Cys-Glu-Leu-Cys-Val-Asn-Val-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-{d-Leu} (Disulfide bridge: Cys4-Cys12; Cys7-Cys15)

单字母：{d-Asn}-DECELCVNVACTGC-{d-Leu} (Disulfide bridge: Cys4-Cys12; Cys7-Cys15)

参考文献：DOI: 10.3748/wjg.v24.i17.1888