FAPI-JNU是一种分子，靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)。FAPI-JNU与肿瘤微环境中高表达的FAP特异性结合，借助放射性核素[68Ga]Ga或[177Lu]Lu实现肿瘤的成像诊断。[177Lu]Lu−FAPI−JNU能有效靶向并抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长。FAPI-JNU有望用于FAP阳性肿瘤(如多种实体瘤)的研究。

一种靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的适配化诊疗分子，有望为FAP阳性肿瘤患者提供个性化精准的诊疗方案。本研究开发的FAP靶向分子 FAPI - JNU ，对FAP具有皮摩尔级亲和力。通过核磁共振（HPLC）检测，[68Ga]Ga/[177Lu]Lu- FAPI - JNU 的合成与验证表明其放射化学纯度（>95%）和产率（>90%）优异。在表达FAP的荷瘤小鼠（n=4）中，[68Ga]Ga- FAPI - JNU 展现出良好的生物分布特性和肿瘤靶向性，其肿瘤摄取量显著高于[68Ga]Ga- FAPI -46。临床PET/CT成像显示，[68Ga]Ga- FAPI - JNU 在淋巴结转移灶、骨转移灶及复发病灶的检出率方面优于[18F] FFDG（n=9）。[177Lu]Lu- FAPI - JNU 在荷瘤小鼠模型中证实了肿瘤靶向效果及抑制肿瘤生长的能力，其中高剂量组（46MBq/只，n=6）相较于空白对照组显示出显著的抗肿瘤疗效。所开发的放射性药物[68Ga]Ga/[177Lu]Lu- FAPI - JNU 在FAP靶向的诊断成像与肿瘤治疗领域展现出临床应用潜力。

 二聚体配体与FAP的结合可能增加其在邻近结合位点周围的浓度。研究表明，某些FAPI基序（如DOTA-2P（FAPI）2 和DOTA-Suc-Lys-（FAPI-04）2）通过二聚效应可增强肿瘤摄取。特定基序（如4-对氯苯基丁酸、4-（碘苯基）丁酸10,17及脂肪酸9）具有可逆性白蛋白结合效应。这种效应能延长药物在血液循环中的滞留时间，提高药物与靶点结合的概率，从而增加或维持肿瘤摄取。

初步数据表明[68Ga]Ga-fapijnu在肿瘤诊断和监测方面具有有效性。

但是本研究存在局限性：首先样本量较小，成像效果仅在部分患者中与[18F] FFDG 进行对比，未与其他 FAPI PET示踪剂（如[68Ga]Ga- FAPI -46）进行比较；其次研究对象已接受过治疗，且分析仅限于复发性病灶或转移灶。未来将制定严谨的研究方案，在更大样本量中全面评估[68Ga]Ga- FAPI - JNU 对肉瘤患者的诊断效果，并纳入与[68Ga]Ga- FAPI -46的直接对比研究。对于[177Lu]Lu- FAPI - JNU ，不同肿瘤的放射敏感性存在差异，需在乳腺癌、鼻咽癌等多种肿瘤模型中进一步验证其疗效。

未来研究还应开展[177Lu]Lu- FAPI - JNU 与其他 FAPI 二聚体（如[177Lu]Lu- DOTA -2P（FAPI）2）的直接对比分析。临床前研究证实，[177Lu]Lu- FAPI 与抗PD-L1或CXCR4拮抗剂等免疫疗法联合使用时，可作为辅助治疗手段带来显著疗效。 研究显示，使用CSF-1R抑制剂治疗的肿瘤因纤维化反应导致复发率升高。因此，将[177Lu]Lu- FAPI - JNU 与CSF-1R抑制剂联用，有望重塑肿瘤微环境，有效降低复发和进展风险。鉴于放射增敏剂（如 PARP 抑制剂）能显著提升放疗效果， 二者联合使用可大幅增强抗肿瘤疗效。α射线发射体能对细胞双链DNA造成完全损伤，这类放射性同位素特别适合用于精准治疗。

参考文献：DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00637