(S,R,S)-AHPC-PEG3-NH2是一种合成的E3连接酶配体-linker偶联物，包含基于(S,R,S)-AHPC的VHL配体和3个单元PEGlinker。

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的设计是一种高效的小分子蛋白降解策略。这类化合物通过连接子将靶向分子与E3泛素连接酶配体相结合。研究采用不同聚乙二醇连接子与 VHL 配体VH032偶联，通过两种BET溴结构域抑制剂——三唑二氮嗪类化合物JQ1和效力更强的四氢喹啉类化合物I-BET726，考察了不同退出载体对修饰效果的影响。

结果显示，三唑二氮嗪类PROTACs在三元复合物形成中表现出协同效应，其降解效率显著优于四氢喹啉类化合物（后者呈现负协同效应）。在急性髓系白血病细胞系中，BET抑制活性和cMyc驱动的抗增殖活性均表现出对连接子长度的显著依赖性。更强效的抑制剂未必能生成更高效的PROTACs，并强调了连接子在复合物形成中的关键作用。

文章描述了一种基于高亲和力四氢喹啉抑制剂设计的新型 VHL 靶向BET降解剂，并探讨了改变BET招募支架和连接向量对 PROTAC 三元复合物识别及细胞活性的影响。尽管该四氢喹啉系列源自效力更强的BET抑制剂，但其三元复合物形成表现出负协同效应，且降解效果不如正协同的三唑二氮䓬系列。这些结果表明，更强效的抑制剂并不必然产生更高效的PROTAC，同时强调了强三元复合物形成能力对双价降解剂作用机制的关键作用。通过并列比较发现，细胞活性对连接链长度具有显著依赖性，两种化学系列均呈现PEG-3 > PEG-4 ≫ PEG-2的趋势，这可能暗示在特定E3连接酶-靶点对中存在最佳连接长度的“甜点”。研究人员还发现，通过改变BET招募的头部结构和连接向量，可将BET内降解选择性从某系列的Brd4选择性调整为另一系列的Brd3/4选择性。进一步对连接链或头部配体及退出向量进行结构优化，可提升不同BET蛋白降解的效力与选择性。

未来还需评估其他参数（如所招募E3连接酶的性质及使用的E3头部结构）对降解效果的影响。

参考文献：DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01912