18F-G1是一种有效的颗粒酶B成像放射性示踪剂

研究背景

免疫疗法已成为恶性肿瘤治疗的有前景的途径，但其体内抗肿瘤活性的验证方法仍有限。颗粒酶B（granzyme B）作为免疫介导细胞死亡的关键介质，是评估免疫疗法疗效的潜在生物标志物。本研究旨在开发一种高灵敏度和特异性的放射性示踪剂，用于颗粒酶B的体内成像。

北京大学人民医院杨兴与北京朝阳医院杨敏福团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Development of a novel (18)F-labeled radiotracer targeting granzyme B for imaging early tumor responses to immunotherapy”的研究。该研究通过合成并评估10种靶向抑制剂，筛选出亲和力最优的先导化合物，进而经三氮环螯合剂连接并采用Al¹⁸F标记策略，成功构建了新型示踪剂¹⁸F-G1。该示踪剂放射化学纯度高于98%，其与颗粒酶B的结合亲和力较已报道的⁶⁸Ga-grazytracer提升4.2倍。在抗PD-1抗体治疗的MC38肿瘤模型中，¹⁸F-G1表现出更高的肿瘤摄取与更优的肿瘤/肌肉对比度，并能成功监测NK细胞治疗及cGAS-STING通路靶向药物SR-717所触发的免疫活化，其PET信号与CD8⁺ T细胞浸润、颗粒酶B表达水平及肿瘤生长抑制显著相关。该研究确立¹⁸F-G1为一种高效的颗粒酶B成像探针，为多种免疫疗法的疗效评估提供了高灵敏度的无创监测工具。

研究方法 

合成了10种颗粒酶B靶向抑制剂并评估其结合亲和力。最有前景的化合物与1,4,7-三氮杂环壬烷-N，N‘，N“-三乙酸螯合剂偶联，并用Al18F标记以生成放射性示踪剂18FG1。将其成像和药代动力学特性与最近开发的放射性示踪剂68Ga-grazytracer进行比较。18F-G1用于评估T细胞介导和自然杀伤（NK）细胞介导的抗肿瘤免疫。此外，还使用18F-G1定量评估了环磷酸鸟苷单磷酸AMP合酶-干扰素基因刺激子（cGAS-sting）通路靶向治疗。

研究结果 

通过简单的放射性标记程序，18F-G1以>98%的高放射化学纯度制备。与grazytracer相比，其颗粒酶B结合亲和力提高了4.2倍。在抗程序性细胞死亡蛋白-1抗体处理的MC38肿瘤模型中，18F-G1的表现优于68Ga-grazytracer，肿瘤摄取显著增加（最大肿瘤摄取增加2.1倍）且肿瘤与肌肉对比度更优（7.46 vs 2.33）。对于基于 NK 细胞的治疗，18F-G1正电子发射断层扫描（PET）/CT成功监测了 NK -92MI细胞注射后颗粒酶B的释放，注射后24小时观察到峰值信号。与其它靶向cGAS-sting通路的药物治疗相比，18F-G1 PET/CT检测到SR-717治疗的肿瘤中存在强烈的免疫激活，这与最高的CD8+ T细胞浸润、颗粒酶B表达水平及肿瘤生长抑制相关。

研究结论

18F-G1是一种有效的颗粒酶B成像放射性示踪剂。其优越的成像特性使其成为评估各种免疫疗法治疗效果的非侵入性工具，具有高灵敏度。

参考文献：doi: 10.1136/jitc-2025-012672.