研究背景

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是治疗晚期前列腺癌（PC）和多种实体瘤的潜在靶点。尽管 PSMA 靶向放射性药物治疗（RPT）已实现显著的影像学改善和前列腺特异性抗原（PSA）反应，但不断积累的临床数据开始揭示其某些局限性，包括非应答亚群、复发、辐射诱导毒性以及给药所需的专门设施。迄今为止，利用 PSMA 通过抗体、纳米药物或细胞疗法治疗PC的非放射性尝试仅取得有限成功。

研究人员开发了一种非放射性前药 SBPD -1，其由小分子 PSMA 靶向基团、癌症选择性可裂解连接子和微管抑制剂单甲基auristatin E（MMAE）组成。 SBPD -1对 PSMA 表现出高结合亲和力（Ki=8.84 nM）并对表达 PSMA 的PC细胞系具有选择性细胞毒性（半抑制浓度=3.90 nM）。与对照组相比， SBPD -1在两种人类PC小鼠模型中显示出显著的生存获益。测试的最高剂量未在免疫功能正常的小鼠中诱导毒性。 SBPD -1对表达 PSMA 的肿瘤具有高度特异性靶向能力，且其良好的毒性特征值得进一步开发。

SBPD -1 是一种靶向 PSMA 的前药，通过组织蛋白酶 B 的作用释放 MMAE 。 

(a) SBPD -1 和 SBPD -2 的结构。靶向 PSMA 的部分（绿色）、连接子（黑色）、可被组织蛋白酶 B 切割的连接子（蓝色）以及 MMAE（红色）。 

(b) 用重组组织蛋白酶 B 处理 SBPD -1 后 MMAE 的释放，表现为完整 SBPD -1 的减少。生成的标准曲线用于量化完整 SBPD -1

SBPD -1在体外选择性杀死了表达 PSMA 的PC细胞。

研究人员评估了 SBPD -1和 SBPD -2在体外对表达 PSMA 的PC3 PIP和 PSMA 阴性的PC3 flu细胞的细胞毒性。 SBPD -1对 PSMA +PC3 PIP和 PSMA −PC3 flu细胞分别显示出3.9 nM（95% CI 2.8–5.5 nM）和151.1 nM（95% CI 104.1–219.3 nM）的半抑制浓度值，表明其对表达 PSMA 的细胞具有选择性。对于 PSMA −PC3 flu细胞，151.1 nM的半抑制浓度值表明释放了一些 MMAE 以实现体外非选择性细胞杀伤。 SBPD -2对 PSMA +PC3 PIP和 PSMA −PC3 flu细胞分别显示出4.8 μM（95% CI 0.8–28.5 μM）和5.8 μM（95% CI 0.7–47.2 μM）的半抑制浓度值，表明无论 PSMA 表达如何，其效力均不足，且需要从靶向基团上切割 MMAE 。单独的 MMAE 在两种细胞系中均表现出极强的效力，分别在48小时时对 PSMA +PC3 PIP和 PSMA −PC3 flu细胞显示出39.2 pM（95% CI 19.5–78.7 pM）和40.0 pM（95% CI 21.2–75.4 pM）的半抑制浓度值。

SBPD -1 选择性地在体内杀死表达 PSMA 的 PC 异种移植瘤。在评估体内效力之前，研究人员检测了 SBPD -1 和 SBPD -2 在人血清和小鼠血清中的稳定性。 SBPD -1 在人血清中可保持完整长达 48 小时。

参考文献：doi.org/10.1038/s41598-021-86551-1