PNT6555是成纤维细胞活化蛋白-α(FAP)抑制剂。PNT6555具有抗肿瘤活性，可用于FAP 阳性肿瘤的显像。

CAS No. : 2715113-34-9

成纤维细胞活化蛋白α（FAP）在实体瘤中的过度表达相对于正常组织而言，使其成为直接向肿瘤递送药物的靶点。放射性标记的喹啉类FAP配体已证实可用于肿瘤成像，但其治疗潜力有限，原因是肿瘤滞留效果不佳，这促使人们寻找替代的药效团。硼酸衍生物N-(吡啶-4-羰基)-d-丙氨酸硼丙氨酸（FAPI）就是一种这样的药效团，它是一种强效且选择性的FAP抑制剂。本研究评估了基于N-(吡啶-4-羰基)-d-丙氨酸硼丙氨酸的金属螯合DOTA-FAPI的诊断和治疗（诊疗）潜力。

方法：合成了三种DOTA-FAPI，即PNT6555、PNT6952和PNT6522，并对其对可溶性和细胞膜FAP的效力和选择性进行了表征；对Lu配合物类似物的细胞摄取情况进行了研究；在移植了表达小鼠FAP的人胚肾细胞衍生肿瘤的小鼠体内对其生物分布和药代动力学进行了研究；通过直接器官测定和小动物PET对68Ga配合物DOTA-FAPI的诊断潜力进行了评估；采用表达小鼠FAP的人肾胚胎细胞衍生肿瘤，评估了177Lu-、225Ac-或161Tb-配位体类似物的抗肿瘤活性；并通过直接器官测定和SPECT评估了177Lu配位体DOTA-FAPIs的肿瘤选择性递送。

结果：DOTA-FAPIs及其天然镓和天然镥配位体对人源和鼠源FAP均表现出强大的抑制作用，对亲缘关系密切的脯氨酰内肽酶和二肽基肽酶4的活性显著降低。68Ga-PNT6555和68Ga-PNT6952显示出快速的肾清除率，并在肿瘤中持续蓄积，在给药60分钟后实现肿瘤选择性暴露。177Lu-PNT6555与177Lu-PNT6952和177Lu-PNT6522相比，在168小时内肿瘤蓄积显著更高。在治疗研究中，所有3种177Lu-DOTA-FAPIs在耐受剂量下均表现出显著的抗肿瘤活性，其中177Lu-PNT6555使肿瘤生长延迟和动物存活率最高。225Ac-PNT6555和161Tb-PNT6555在最佳剂量下同样有效，分别使80%和100%的动物存活。

结论：PNT6555作为FAP阳性癌症的诊疗剂具有临床转化潜力。