抑胃肽(D-Ala²)-Gastric Inhibitory Polypeptide (human)

描 述：一种高效GIP受体激动剂（EC50=630±119 pM）。在表达野生型GIP受体的细胞中，与天然GIP相比，显示出等效的cAMP刺激特性和改善的酶降解抗性。

[D-Ala2]-GIP (human) 是一种 GIP 受体激动剂 (EC50 = 630 pM)。[D-Ala2]-GIP (human) 可改善葡萄糖耐量。[D-Ala2]-GIP (human) 在 MPTP 诱导的帕金森病模型中显示出神经保护活性。[D-Ala2]-GIP (human) 还可以改善肥胖糖尿病大鼠的认知功能和海马突触可塑性。[D-Ala2]-GIP (human) 可用于 2 型糖尿病、帕金森病等疾病的研究。

本研究旨在评估D-Ala2GIP这种胃抑制多肽受体激动剂在减轻由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶引起的帕金森病症状方面的作用。实验中发现，MPTP处理后，小鼠会出现运动能力下降、旋转棒测试表现不佳、肌肉僵硬以及震颤加剧等症状。而预先给予D-Ala2GIP（剂量为50-100纳米摩尔/千克，腹腔注射）后，这些症状得到了缓解。这种急性神经保护作用可以被选择性GIP受体拮抗剂(Pro3)GIP所阻断，这说明D-Ala2GIP的作用是通过GIP受体介导的信号通路来实现的。生化研究表明，D-Ala2GIP能够降低大脑中的丙二醛含量，并提高谷胱甘肽的水平，从而减轻MPTP引起的氧化应激。MPTP处理还会导致纹状体中多巴胺及其代谢物——高香草酸和3,4-二羟基苯乙酸的含量下降。而预先使用D-Ala2GIP可以缓解纹状体中多巴胺含量的减少，同时不会影响正常的多巴胺代谢过程。因此，在MPTP诱导的帕金森病模型中观察到的效果，部分是由于D-Ala2GIP的抗氧化作用以及其对小鼠大脑中黑质-纹状体通路中多巴胺代谢的促进作用所导致的。综上所述，GIP受体有望成为治疗帕金森病症状的有效靶点。

体内研究

[D-Ala2]-GIP (8 nmol/kg, s.c.) 可通过刺激大鼠胰岛素释放，显著降低同步口服葡萄糖耐量试验中的血糖波动。

[D-Ala2]-GIP (25 nmol/kg, s.c.) 可改善高脂饮食小鼠的认知功能、海马突触可塑性和血糖稳态。

[D-Ala2]-GIP (50-100 nmol/kg, i.p.) 可减轻小鼠接受 MPTP (HY-W114750) 治疗引起的帕金森病行为表型。

参考文献：[1]. Hinke SA, et al. Dipeptidyl peptidase IV-resistant [D-Ala(2)]glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) improves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats. Diabetes. 2002 Mar;51(3):652-61.