基于肽的策略为克服骨关节炎复杂的多组织屏障提供了有前景的解决方案。其可调性、特异性和多功能性能够实现针对软骨、滑膜和软骨下骨的靶向药物递送，而某些治疗性肽则具有内在的抗炎、再生或镇痛作用。肽设计、稳定性工程和计算机模拟筛选方面的进展，以及新兴的人体关节芯片模型，正在加速开发针对多组织的稳定、靶向的骨关节炎疗法。

关节为骨关节炎（OA）治疗提供了多个组织靶点，包括软骨、滑膜和滑膜下基质（SB），它们共同推动疾病进展。靶向肽可通过多种策略整合到药物递送系统中：与治疗有效载荷共价结合、形成肽-有效载荷复合物、与蛋白质治疗药物进行基因融合，或者对纳米或微米级载体进行表面/支架功能化。

软骨对于关节生物力学至关重要，它能提供低摩擦、承重的表面。在骨关节炎（OA）中，促炎和分解代谢介质水平升高，同时合成代谢活性降低，导致结构退化，这是由于细胞外基质（ECM）降解以及软骨细胞功能障碍所致（图1a）。软骨细胞作为唯一的常驻细胞，是主要的治疗靶点，但由于其在致密的细胞外基质中分布稀疏，难以触及。相反，细胞外基质成分（如胶原蛋白、聚集蛋白聚糖和透明质酸（HA））的丰富性则提供了多个可及的结合靶点。

胶原蛋白靶向肽：

胶原蛋白约占软骨干重的三分之二，其中 90%至 95%为Ⅱ型胶原蛋白，其特征在于富含极性和疏水性残基的三螺旋结构域。其独特的结构基序使其能够进行特异性结合，尤其是与肽结合。通过噬菌体展示技术鉴定出的胶原蛋白结合肽（COLBP；WYRGRL）通过整合电荷和疏水性实现了选择性结合。经关节内注射后，COLBP 修饰的聚丙烯硫化物纳米颗粒在健康大鼠软骨中定位，而 COLBP 改性的介孔聚多巴胺纳米颗粒则能够在大鼠骨关节炎关节中实现活性氧（ROS）清除剂的靶向递送。疾病诱导的细胞外基质重塑也会产生新的结合靶点（图1a）。

胶原蛋白结合肽

单字母 H2N-WYRGRL-OH

多字母 H2N-Trp-Tyr-Arg-Gly-Arg-Leu-OH

氨基酸个数 6

分子式 C40H59N13O8

平均分子量(MW) 849.98

参考文献：

【1】https://doi.org/10.1038/nmat2116

【2】https://doi.org/10.1021/bc500557s

【3】https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.08.045

【4】https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2018.12.025

【5】https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.01.017

Collagen XII 靶向肽

通过噬菌体展示技术筛选出的肽 C5-24（DLQYWYPIWDTH）能够与关节炎软骨中上调的Ⅻ型胶原蛋白结合。当与超顺磁性氧化铁结合时，C5-24 能够在猪骨关节炎模型中实现退变软骨的磁共振成像（MRI）可视化，而当与透明质酸（HA）连接时，其软骨归巢和润滑效果优于单独使用 HA。

Collagen XII 靶向肽

单字母 H2N-DLQYWYPIWDTH-OH

多字母 H2N-Asp-Leu-Gln-Tyr-Trp-Tyr-Pro-Ile-Trp-Asp-Thr-His-OH

氨基酸个数 12

分子式 C80H101N17O21

平均分子量(MW) 1636.76

参考文献：用于增强骨关节炎关节软骨成像、润滑和再生的胶原结合肽【https://doi.org/10.1038/s41551-022-00948-5】

聚集蛋白聚糖靶向肽

聚集蛋白聚糖是一种“瓶刷状”的蛋白聚糖，其上密集分布着糖胺聚糖（GAGs），是软骨高负固定电荷密度的主要来源。这种静电环境不仅赋予了软骨出色的抗压承载能力，还促进了阳离子药物载体的强 Donnan 介导摄取。尽管在骨关节炎（OA）发病过程中，聚集蛋白聚糖是软骨细胞外基质（ECM）中最早被降解的成分之一，但剩余的聚集蛋白聚糖-GAGs 仍能表现出强 Donnan 介导的阳离子载体摄取能力，这使得其在软骨内的积累量高于中性载体。富含精氨酸的阳离子肽载体（CPCs）就是这一原理的典型代表，它们具有高度分散的正电荷和极低的疏水性，能够快速渗透软骨并长时间滞留。在兔骨关节炎模型中，单次关节内注射 CPCs 后，其可在软骨内实现全层渗透，并在长达七天的时间内仍可检测到（图1b（i））。CPCs 这种增强的靶向特性已被用于促进蛋白治疗药物的递送，以在软骨外植体骨关节炎模型中实现对基质降解的持续抑制。

阳离子脂质体还可以用于修饰外泌体，赋予其正表面电荷，从而增强其在带负电荷组织中的运输能力。经阳离子脂质体修饰的外泌体在组织靶向方面表现出高效性，并且能够在大鼠骨关节炎关节中实现深度软骨的绿色荧光蛋白（GFP）mRNA转染（图 1b（ii）），并且已成功用于向软骨递送治疗性货物。除了软骨之外，经阳离子脂质体修饰的外泌体还能够向其他带负电荷的组织递送，包括黏液和玻璃体。此外，由于其在软骨内的快速渗透，阳离子脂质体也非常适合增强成像应用，例如 CPC-IOX 在 40 倍低于游离 IOX 的剂量下产生了等效的软骨 CT 信号。

除了阳离子脂质体之外，其他阳离子系统也利用基于电荷的靶向作用。阳离子 ε-聚-L-赖氨酸在大鼠骨关节炎模型中通过关节内注射提高了 kartogenin 的疗效，并可能通过其非典型残基赋予其蛋白酶抗性。与 CPC 和 ε-聚-L-赖氨酸的理性设计不同，富含半胱氨酸的肽（CDPs）是从毒素库筛选中发现的，在静脉注射后在软骨中积累量最高的肽。它们的二硫键稳定结构保留了正表面电荷，并在循环中抵抗蛋白水解。静脉注射 CDP-曲安奈德偶联物可减轻关节炎大鼠关节炎症，同时将全身性类固醇暴露降至最低。除了肽类，像绿色荧光蛋白（GFP）和亲和素这样的阳离子蛋白也可作为软骨靶向药物递送的可行平台。

名称：CPC + 14

单字母 H2N-RRRRNNRRRNNRRRNNRRRR-OH

多字母 H2N-Arg-Arg-Arg-Arg-Asn-Asn-Arg-Arg-Arg-Asn-Asn-Arg-Arg-Arg-Asn-Asn-Arg-Arg-Arg-Arg-OH

氨基酸个数 20

分子式 C108H206N68O27

平均分子量(MW) 2889.23

参考文献：【1】在兔创伤后骨关节炎模型中，靶向软骨的阳离子肽载体表现出深入软骨的渗透性和良好的滞留性。https://doi.org/10.1016/j.joca.2025.04.001（2025）

【2】 通过阳离子肽载体实现胰岛素样生长因子 - 1 的长期递送以抑制骨关节炎引起的基质降解。https://doi.org/10.1186/s13075-022-02855-1

【3】用于骨关节炎治疗的靶向软骨的外泌体递送白细胞介素 - 1 受体拮抗剂。https://doi.org/10.1016/j.joca.2025.02.785（2025 年）

【4】用于骨关节炎治疗的软骨靶向基因传递的电荷反转外泌体 https://doi.org/10.1002/smtd.202301443Digital Object Identifier (DOI)

名称：CPC+8

单字母 H2N-RRAAAARRAAAARRAAAARR-OH

多字母 H2N-Arg-Arg-Ala-Ala-Ala-Ala-Arg-Arg-Ala-Ala-Ala-Ala-Arg-Arg-Ala-Ala-Ala-Ala-Arg-Arg-OH

氨基酸个数 20

分子式 C84H158N44O21

平均分子量(MW) 2120.44

参考文献：https://doi.org/10.1021/acsnano.2c12376阳离子载体介导的低剂量阴离子造影剂递送可增强软骨计算机断层扫描成像，有助于早期骨关节炎诊断

透明质酸（HA）靶向肽

透明质酸（HA）是另一种带负电荷的细胞外基质成分，可利用透明质酸结合肽（HABPs）进行靶向，这类肽通常带正电荷且富含极性残基，从而能够实现静电和氢键相互作用。通过噬菌体展示或从连接蛋白序列中衍生出的 HABPs，如 GAHWQFNALTVR 和 RYPISRPRKRC，已被发现。当与其他靶向基序或支架功能基团结合使用时，它们在骨关节炎（OA）治疗中显示出前景。例如，一种 HABP-COLBP 肽聚合物混合物在关节内注射后，可在小鼠 OA 模型的退变软骨和其他关节组织中定位（图 1c），从而减缓 OA 进展。与未修饰的水凝胶相比，植入大鼠骨软骨缺损处的经 HABP 功能化的聚乙二醇水凝胶可促进软骨形成。

名称：HABP1

单字母 H2N-GAHWQFNALTVR-OH

多字母 H2N-Gly-Ala-His-Trp-Gln-Phe-Asn-Ala-Leu-Thr-Val-Arg-OH

氨基酸个数 12

分子式 C64H94N20O16

平均分子量(MW) 1399.56

参考文献：【1】用于关节软骨修复的透明质酸结合支架https://doi.org/10.1089/ten.tea.2011.0711

名称：HABP2

单字母 H2N-RYPISRPRKRC-OH

多字母 H2N-Arg-Tyr-Pro-Ile-Ser-Arg-Pro-Arg-Lys-Arg-Cys-OH

氨基酸个数 11

分子式 C61H106N24O14S1

平均分子量(MW) 1431.71

参考文献：一种用于治疗骨关节炎的透明质酸结合肽 - 聚合物系统https:doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.08.045

名称：P15-1

单字母 H2N-STMMSRSHKTRSHHV-OH

多字母 H2N-Ser-Thr-Met-Met-Ser-Arg-Ser-His-Lys-Thr-Arg-Ser-His-His-Val-OH

氨基酸个数 15

分子式 C71H120N28O22S2

平均分子量(MW) 1782.02

参考文献：一种透明质酸结合肽（P15-1）能够减少白细胞介素-1β（IL-1β）处理的人类关节软骨细胞中的炎症和分解代谢事件https://doi.org/10.1038/s41598-020-57586-7

软骨细胞Chondrocyte靶向肽

软骨细胞亲和肽（CAP；DWRVIIPPRPSA）能够直接靶向软骨细胞。通过噬菌体展示技术鉴定出的 CAP 利用正电荷和疏水性与两亲性膜区域相互作用，其结合能力比随机排列的对照肽高约 30 倍。经 CAP 修饰的聚乙烯亚胺（PEI）复合物在向大鼠软骨进行关节内注射后，成功转染了绿色荧光蛋白（GFP）质粒（图 1d（i））。

名称：CAP

单字母 H2N-DWRVIIPPRPSA-OH

多字母 H2N-Asp-Trp-Arg-Val-Ile-Ile-Pro-Pro-Arg-Pro-Ser-Ala-OH

氨基酸个数 12

分子式 C65H103N19O16

平均分子量(MW) 1406.63

参考文献：【1】利用噬菌体展示技术鉴定的软骨细胞归巢肽实现非病毒载体在体内的软骨靶向递送https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.05.017

【2】通过工程化外泌体靶向软骨细胞递送微小 RNA 以实现无细胞骨关节炎治疗https://doi.org/10.1021/acsami.0c10458

【3】外泌体表面功能化用于软骨细胞靶向 siRNA 递送及软骨再生https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.04.009

此外，CAP 功能化的外泌体在关节内注射到大鼠关节后，其在关节内的滞留时间延长至 6 天（图 1d（ii））。因此，CAP 功能化的外泌体能够将诸如 MMP-13 siRNA 和 miR-140 等基因负载物递送至大鼠骨关节炎模型中，从而增强软骨保护和修复。