神经内分泌肿瘤（NETs）是一类异质性肿瘤，其特征是过量表达生长抑素受体（SSTRs），这一特性可用于肽受体放射性核素治疗。本综述全面更新了2020年以来放射性标记生长抑素受体靶向放射性药物的临床试验进展，重点关注以⁶⁸Ga、¹⁸F、⁹⁹ᵐTc、¹⁷⁷Lu、¹⁶¹Tb、²¹²Pb、⁶⁷Cu和²²⁵Ac标记的生长抑素受体激动剂和拮抗剂。头对头临床试验表明，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC和[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-TATE等放射性标记激动剂相比，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3等放射性标记生长抑素受体拮抗剂在病灶检测和肿瘤-背景比（尤其是肝转移灶）方面具有优势。此外，由于¹⁸F半衰期更长且可通过回旋加速器生产，与⁶⁸Ga标记药物相比，¹⁸F标记药物在物流和剂量学方面具有优势，可实现延迟成像并惠及更多患者。包括[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE在内的新兴靶向α治疗药物显示出良好的治疗前景，其α粒子的高线性能量转移可提高局部细胞毒性，从而有效治疗对传统疗法耐药的疾病。这些进展共同推动肿瘤诊疗向更精准、受体特异性的诊疗一体化方向转变，强调需要开展更多头对头临床试验，并在神经内分泌肿瘤的治疗中整合剂量学驱动的个体化治疗方案。

引言

神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于胚胎神经嵴、神经外胚层和内胚层相关组织的异质性肿瘤。在激素程序化的神经内分泌前体细胞发生致瘤突变后，神经内分泌肿瘤可呈弥漫性生长或形成有序的细胞簇。由于细胞组织突变的异质性，神经内分泌肿瘤可发生于全身各处，但主要多见于胃肠胰系统。神经内分泌肿瘤通常为分化良好的肿瘤，增殖率较低，其分级基于分化程度，分为1-3级：1级和2级为分化良好的肿瘤，3级为低分化肿瘤。表1根据世界卫生组织分类系统比较了不同分级神经内分泌肿瘤的增殖率。

2023年，Wu et al. 利用监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库研究发现，得益于早期诊断技术的进步和新型治疗方法的应用，神经内分泌肿瘤（NETs）的平均生存率和发病率均在上升。年龄调整后的神经内分泌肿瘤（NETs）年发病率从2000年的每10万人4.90例增至2018年的8.19例。诊断方法、生物治疗、化疗和核医学的进展延长了患者的平均相对生存率（RSR）。尽管神经内分泌肿瘤（NETs）的总体5年生存率约为68.4%，但不同肿瘤部位的相对生存率（RSR）存在差异，其中直肠神经内分泌肿瘤（NETs）的相对生存率（RSR）最高，肺部神经内分泌肿瘤（NETs）的相对生存率（RSR）最低（5）。肺部神经内分泌肿瘤（NETs）患者的中位总生存期（OS）仅为10个月。随着生存率的逐步提高，胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）的生存率从2013年的58.90%上升至2018年的59.94%。由于神经内分泌肿瘤（NETs）在肿瘤位置和症状上存在显著异质性，历史上其早期诊断率较低。大多数神经内分泌肿瘤（NETs）具有生长抑素受体（SSTRs）过表达的特征，这一特性已被用于开发靶向诊断成像和放射性核素治疗药物。

肽受体放射性核素治疗（PRRT）作为生长抑素受体（SSTRs）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）的二线治疗方案，一直备受关注。自1994年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准5种利用生长抑素类似物（SSA）的放射性药物用于神经内分泌肿瘤（NETs）的治疗或诊断。图1展示了生长抑素类似物（SSA）中激动剂（橙色）和拮抗剂（紫色）的不同化学结构，黑色方框标注了经FDA批准用于生物治疗的生长抑素类似物（SSA）。1994年，[¹¹¹In]In-Octreotide（奥曲肽扫描）成为首个经FDA批准用于1级和2级神经内分泌肿瘤（NETs）闪烁显像和单光子发射计算机断层显像（SPECT）的放射性药物（8）。在2016年[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE（NETSPOT）的试剂盒制备获FDA批准前，[¹¹¹In]In-Octreotide一直是神经内分泌肿瘤（NETs）诊断成像的金标准。2018年，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE（Lutathera）成为首个且目前唯一经FDA批准用于神经内分泌肿瘤（NETs）治疗的放射性药物（10）。2019年，第二种⁶⁸Ga标记放射性药物[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC获FDA批准，其生长抑素受体（SSTRs）特异性与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE不同。最新经FDA批准用于神经内分泌肿瘤（NETs）成像的放射性药物是2020年获批的[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-TATE（Detectnet）。目前仍有多项临床试验正在开展，以开发和批准神经内分泌肿瘤（NETs）患者的诊断和治疗方案，本综述将对相关进展进行讨论。

2 诊断成像药物

2.1 镓-68（⁶⁸Ga）成像的进展

2.1.1 [⁶⁸Ga]Ga-DATA-TOC

DATA（6-氨基-1,4-二氮杂环庚烷-三乙酸盐）作为DOTA的替代螯合剂被提出，其优势在于放射化学产率高，且无需加热至95℃。Yadav et al. 开展了一项涉及55例患者的临床试验，比较[⁶⁸Ga]Ga-DATA-TOC与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC的诊断效能。研究发现，两种药物在病灶检测中的一致性达98.6%，表明[⁶⁸Ga]Ga-DATA-TOC的成像质量与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC相当，且合成方法更优。

2.1.2 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11

Krebs et al. 于2019年完成了首项[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11的临床试验，旨在评估20例患者的生物分布、肿瘤摄取率和吸收剂量。结果显示，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11在所有20例患者中均检测到阳性病灶，肿瘤感兴趣区的最大标准化摄取值（SUVmax）为13。全身生物分布结果显示，垂体、腮腺、唾液腺、甲状腺、脾脏、肾上腺和肝脏的摄取水平较低，患者的总有效剂量为0.022±0.003毫西弗/兆贝可（mSv/MBq）。

2020年，Zhu et al. 开展了一项头对头研究，纳入31例患者，比较[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的生物分布。结果显示，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11检测到835个转移灶，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE检测到875个转移灶。尽管[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11的总体肿瘤摄取率较低，但其检测到552个肝转移灶，而[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE仅检测到365个；[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE检测到的骨转移灶更多（158个 vs. 88个），两者在淋巴结和原发肿瘤的检测结果上相当。由于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11的生物分布更集中，其在肝脏中的肿瘤-背景比（TBR）更优，从而提高了成像质量和肿瘤辨识度。图2显示，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE相比，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11可显示更多病灶，表明其可能成为[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的替代成像药物，尤其适用于肝转移灶的检测。

2.1.3 [⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11

Fani et al. 研究了不同放射性金属和螯合剂对放射性药物与生长抑素受体（SSTRs）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）结合的影响。研究发现，[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11的半数最大抑制浓度（IC₅₀）低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11，表明其肿瘤结合率和成像灵敏度更优。2023年，Lin et al. 开展了一项涉及48例患者的临床试验，比较[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE与[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11的生物分布、病灶摄取、灵敏度和安全性（17）。结果显示，[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11检测到673个肝病灶，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE检测到584个，两者的成像灵敏度分别为91.7%和77.2%。

2.1.4 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3

Zhu et al. 完成了一项2期临床试验，比较[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的效能。生物分布比较结果显示，除肺部和血池外，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3在所有受检器官中的摄取均较低。[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3检测到447个病灶，而[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE仅检测到372个。两种放射性药物在原发肿瘤、骨转移灶和淋巴结病灶的检测上无统计学差异，但[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3检测到的肝转移灶更多。由于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3的肿瘤摄取率与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE相近，且在健康组织中的生物分布更少，其肿瘤-背景比（TBR）（分别为5.2和2.1）和成像对比度更优。

2.1.5 [⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3

2021年，Zhu et al. 完成了一项1期临床试验，在8例患者中比较[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3与[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3的肿瘤摄取、生物分布和有效剂量。结果显示，肿瘤摄取在注射后30分钟内达到峰值，最大标准化摄取值（SUVmax）稳定在45.3±29.3。健康组织中吸收剂量最高的部位是膀胱壁（0.202毫戈瑞/兆贝可（mGy/MBq）），表明[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3主要通过肾脏排泄。患者的总体平均有效剂量为0.026±0.003 mSv/MBq，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11相当。

Zhu et al. 进一步开展了2期临床试验，比较[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的效能。结果显示，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE相比，[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3在肝脏、脾脏、甲状腺、胃和小肠中的摄取较低，但在肺部和血池中的摄取较高。[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3检测到395个病灶，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE检测到339个。两者在原发肿瘤、骨转移灶和淋巴结转移灶的检测上无统计学差异，但[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3的肿瘤摄取率显著更高（中位SUVmax分别为29.1和21.6）。图3比较了健康器官与胰腺、肝病灶的SUVmax，显示[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3具有较高的肿瘤-背景比（TBR）。两种新型放射性药物均显示出更高的诊断效能：61%的患者在[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3成像中检测到更多病灶，44%的患者在[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3成像中检测到更多病灶。与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-JR11不同，两种基于LM3的新型放射性药物检测到的肝转移灶均多于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE，且在骨转移灶中的摄取未降低。

2022年，Zhu et al. 开展了一项试验，比较[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-LM3、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-LM3和[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11的最大标准化摄取值（SUVmax），结果见参考原文

2.1.6 [⁶⁸Ga]Ga-NOTA-3P-TATE-RGD

[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-3P-TATE-RGD是一种双靶向示踪剂，可同时靶向生长抑素受体2（SSTR2）和整合素α(v)β(3)。Jiang et al. 开展了一项头对头研究，比较[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-3P-TATE-RGD与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）正电子发射断层显像（PET）中的应用。结果显示，两种药物在原发肿瘤、淋巴结和骨病灶中的摄取相近，但[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-3P-TATE-RGD在肝病灶中的摄取显著更高，且肝脏的肿瘤-背景比（TBR）更优。

2.2 氟-18（¹⁸F）的应用焦点

2.2.1 [¹⁸F]AlF-NOTA-TOC

2020年，Powell et al. 首次开展了一项涉及12例受试者（6例健康人，6例确诊神经内分泌肿瘤（NETs）患者）的研究，基于生物分布和病灶检测率比较[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的效能。在比较前，已明确[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC的药代动力学、剂量学和安全性。[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC的平均有效剂量为22.4±4.4微西弗/兆贝可（μSv/MBq），由于其通过肾脏排泄，脾脏、膀胱壁和肾脏的吸收剂量最高。两种药物的肿瘤-背景比（TBR）无显著差异，但[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE在唾液腺中的摄取更高。峰值摄取比较结果显示，[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC的病灶检测率为91.7%，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE为86%。2023年，Haegert et al. 在拉丁美洲人群中开展了一项研究，比较[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的生物分布和肿瘤摄取，结果显示[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC不劣于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。

Powell et al. 和Buxbaum et al. 开展了后续多中心研究，比较[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE/NOC的效能。结果显示，[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC的平均检测率（99.1%-91.1%）显著高于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE/NOC（91.4%-75.3%）。除骨病灶外，[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC在大多数器官中的差异检测率均大于0（图4）。基于上述研究数据，[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC在神经内分泌肿瘤（NETs）患者成像中的效能优于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE/NOC。2024年，Leupert et al. 开展了一项涉及75例患者的试验，评估[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE/NOC对肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期和临床管理的影响。结果显示，86.7%的患者在两种成像方法中的TNM分期无差异，但9.3%的患者在[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC成像中检测到更多病灶，导致TNM分期升级。尽管存在TNM分期的变化，但与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE/NOC相比，绝大多数患者的TNM分期或临床管理未受到显著影响，表明[¹⁸F]AlF-NOTA-TOC具有非劣效性。

2.2.2 [¹⁸F]SiFAlin-TATE

2020年，Ilhan et al. 开展了首项[¹⁸F]SiFAlin-TATE的人体临床试验，评估其生物分布、肿瘤摄取，并与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC的成像质量进行比较。结果显示，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC相比，[¹⁸F]SiFAlin-TATE在肾上腺、肝脏、脾脏、心肌、肌肉和骨骼中的摄取更高。除肺病灶外，[¹⁸F]SiFAlin-TATE在大多数肿瘤病灶中的摄取更高，肝、淋巴结和骨病灶的最大标准化摄取值（SUVmax）显著更高。盲法阅片结果显示，21%的扫描更倾向于[¹⁸F]SiFAlin-TATE，28%的扫描更倾向于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC。研究表明，[¹⁸F]SiFAlin-TATE的效能与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC相当，且部分肿瘤-背景比（TBR）更优，需进一步开展临床研究。2021年，Beyer et al. 开展了一项涉及8例患者的试验，明确[¹⁸F]SiFAlin-TATE的剂量学特征和最佳扫描时间（28）。结果显示，其总有效剂量为0.015±0.004 mSv/MBq，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE/TOC相近且略低，具有良好的临床应用前景。Eschbach et al. 比较了77例患者（40例接受过生长抑素类似物（SSA）治疗，37例未接受过治疗）成像前生长抑素类似物（SSA）治疗对肿瘤-背景比（TBR）和SUVmax的影响。结果显示，生长抑素类似物（SSA）治疗可降低正常肝脏和脾脏组织的SUVmax，但对肿瘤-背景比（TBR）对比度无显著影响，表明生长抑素类似物（SSA）治疗不影响[¹⁸F]SiFAlin-TATE的成像质量。

2.2.3 [¹⁸F]FET-βAG-TOCA

2024年，Dubash et al. 开展了一项2期临床试验，纳入45例患者，比较[¹⁸F]FET-βAG-TOCA与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的效能。结果显示，两种药物在肝脏中的中位最大标准化摄取值（SUVmax）存在显著差异，[¹⁸F]FET-βAG-TOCA的肝脏肿瘤-背景比（TBR）显著更低，但该药物不劣于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。

2.2.4 [¹⁸F]AlF-NOTA-LM3

2024年，Liu et al. 开展了一项临床试验，评估[¹⁸F]AlF-NOTA-LM3的生物分布和剂量学特征，并比较其与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的肿瘤摄取和肿瘤-背景比（TBR）。试验将21例患者分为两组：8例用于生物分布和剂量学研究，13例用于放射性药物效能比较。结果显示，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE相比，除血池、肺部和胆囊外，[¹⁸F]AlF-NOTA-LM3在健康器官中的摄取显著更低。[¹⁸F]AlF-NOTA-LM3检测到的肝和淋巴结病灶更多，在原发肿瘤和骨病灶的检测上与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE相当。由于[¹⁸F]AlF-NOTA-LM3在大多数器官中的摄取较低，其肿瘤-背景比（TBR）更高，且检测到的病灶显著更小（肝病灶：0.54±0.15 vs. 1.01±0.49）。研究表明，[¹⁸F]AlF-NOTA-LM3具有良好的生物分布、更高的肿瘤-背景比（TBR）和更优的空间分辨率，适合常规临床应用。2024年，Zhang et al. 开展了另一项试验，比较自由呼吸、呼吸门控和屏气正电子发射断层显像（PET）扫描中[¹⁸F]AlF-NOTA-LM3的最大标准化摄取值（SUVmax）和肿瘤-背景比（TBR）。表2比较了新型⁶⁸Ga和¹⁸F放射性药物的SUVmax，结果显示¹⁸F标记示踪剂的SUVmax与⁶⁸Ga标记药物相当但略低。

2.2.5 [¹⁸F]AlF-NOTA-JR11

2021年，Xie et al. 开展了一项临床前和初步临床试验，比较[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的效能。初步临床试验纳入10例确诊神经内分泌肿瘤（NETs）的患者，比较两种药物的生物分布和病灶检测能力。结果显示，除血池和肺部外，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在健康器官中的摄取低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。由于肝脏摄取较低，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11对肝转移灶的肿瘤-背景比（TBR）更优，与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE相比，可多检测到67个肝病灶。Xie et al. 的研究表明，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在消化系统病灶成像中的效能优于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。

2.3 锝-99m（⁹⁹ᵐTc）：核医学的基石

2.3.1 [⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC

[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC（Tektrotyd，波兰POLATOM公司）于2000年由De Cristoforo et al. 首次开展临床试验，随后在欧洲获得胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）诊断成像的上市许可（34, 35）。2020年以来开展的临床试验均旨在明确[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC的灵敏度、特异性、准确性和最大标准化摄取值（SUVmax）。

2020年以来，已有三项试验评估了[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC的灵敏度、特异性和准确性。2022年，Gergely et al. 开展了一项涉及173例患者的临床试验，结果显示其灵敏度为90.5%，特异性为71.9%，准确性为84.3%。2023年，Saponski et al. 在90例患者中比较了[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC与[¹⁸F]F-FDG的灵敏度、特异性和准确性。结果显示，两种药物的灵敏度（83.6% vs. 92.0%）和准确性（83.3% vs. 87.8%）相近，但[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC的特异性显著更高（82.6% vs. 66.7%）。研究表明，[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC与[¹⁸F]F-FDG具有可比性，可作为神经内分泌肿瘤（NETs）患者成像的有效补充工具。2023年，Moriguchi-Jackle et al. 在9例患者中比较了[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC与[¹¹¹In]In-DTPA-TOC的效能。结果显示，[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC在整体成像（93.7% vs. 74.8%）和肝脏特异性成像（97.8% vs. 85.1%）中的灵敏度均优于[¹¹¹In]In-DTPA-TOC，两种药物的特异性相当（可能与样本量较小有关）。Moriguchi-Jackle et al. 的研究表明，[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC可作为[¹¹¹In]In-DTPA-TOC的替代药物，可能更适合肝转移灶的成像。尽管三项研究报告的[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC的灵敏度、特异性和准确性存在差异，但均表明该药物可用于神经内分泌肿瘤（NETs）患者的诊断成像。

2022-2024年期间，有四项研究明确了[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC的最大标准化摄取值（SUVmax）。2022年，Pivovarska-Bilska et al. 开展了一项涉及42例患者的试验，采用优化方法估算SUVmax，明确了体重标准化的最大标准化摄取值（SUVbw max）。结果显示，脾脏的SUVbw max为39.3±13.9克/毫升（g/ml），肝脏为12.6±2.7 g/ml，肝病灶为37.6±27.1 g/ml，表明肝脏的肿瘤-背景比（TBR）良好。2023年，Gergely et al. 开展了另一项研究，探讨[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC的SUVmax是否可用于治疗评估和预后判断。该研究纳入14例患者，结果显示肝病灶的SUVmax为12.44±7.76，淋巴结转移灶为11.98±10.45，骨转移灶为5.90±3.68，而健康肝脏、淋巴结和骨组织的SUVmax分别为3.34±0.93、8.01±5.31和0.66±0.37。2023年，Gmel et al. 开展了一项研究，比较接受长效生长抑素类似物（LAR-SSA）治疗的患者与未接受治疗的患者的SUVmax。该研究纳入177例患者，其中55例接受LAR-SSA治疗。结果显示，接受LAR-SSA治疗的患者淋巴结转移灶的SUVmax为19.2±13.0，未接受治疗的患者为17.4±11.5；接受治疗的患者骨病灶的SUVmax为14.1±13.5，未接受治疗的患者为7.7±8.0。研究发现，除骨病灶外，LAR-SSA治疗对原发肿瘤和转移灶的病理性摄取无显著影响，但可显著降低健康器官的摄取。这表明，在成像期间持续给予患者LAR-SSA治疗可能有助于提高肿瘤-背景比（TBR）和剂量学结果。2024年，Malarczyk et al. 开展了最新一项研究，对344例患者转移骨病灶的SUVmax进行定量分析，结果显示骨病灶的SUVbw max为23.53±28.70，健康骨骼为2.54±2.08。由于单光子发射计算机断层显像/计算机断层显像（SPECT/CT）的SUVmax定量分析可行，[⁹⁹ᵐTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC可作为正电子发射断层显像/计算机断层显像（PET/CT）放射性药物的替代选择，用于神经内分泌肿瘤（NETs）的监测和预后判断。

3 靶向β和α治疗药物

3.1 镥-177（¹⁷⁷Lu）：靶向β治疗的精准之选

3.1.1 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE

随着[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE（Lutathera）于2018年获FDA批准，且于2024年获批用于儿科患者，研究焦点转向该药物的剂量学特征和联合治疗方案。2021年和2022年开展的研究发现，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE的无进展生存期（PFS）为12.5-16.92个月，而2024年Makarov et al. 开展的LUTADOSE试验报告的中位无进展生存期（PFS）更长，达42.1个月。Jacques et al. 研究了治疗前、治疗期间和治疗后6个月mRNA和miRNA表达对无进展生存期（PFS）的影响。结果显示，首次治疗后miRNA/mRNA表达水平较低与患者在治疗后12个月内疾病进展以及淋巴细胞计数减少相关，表明可能存在血液毒性风险。

由于[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE的摄取量以及各周期的吸收剂量会逐渐降低，其剂量学计算可能存在偏差。Palmesse et al. 比较了患者治疗期间的剂量学计算结果，发现首次治疗后的吸收剂量计算高估了[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE的吸收剂量。结合首次和最后一次治疗周期的剂量学计算可准确模拟全周期剂量。由于难以准确计算患者的吸收剂量，研究焦点集中在风险器官的吸收剂量计算上。Bodet et al. 的研究显示，平面扫描中摄取最高的器官是脾脏（25.1±23.8戈瑞（Gy））和肾脏（19.4±8.7 Gy）（图5）。Stanum et al.、Spinks et al. 和Kapitajn et al. 采用不同方法计算患者肾脏剂量，发现平均吸收剂量为0.37-0.46 Gy/千兆贝可（GBq）。由于血小板、淋巴细胞和血红蛋白减少与红骨髓吸收剂量相关，红骨髓是[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE治疗的限制性器官。Blakisrud et al. 和Hemmingsen et al. 发现，腰椎和胸椎的中位吸收剂量为0.019-0.11 Gy/MBq，且血液毒性标志物与红骨髓剂量相关。

    Lubberink et al. 在6例患者中研究了[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE的体内稳定性，在注射后30分钟、4小时、24小时和96小时采集血样，结果显示24小时时完整放射性药物的比例仅为23±5%。

2024年4月，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE（Lutathera）的FDA批准范围扩大至12-18岁青少年。此次批准基于正在进行的青少年患者NETTER-P试验（NCT04711135）的结果以及成人NETTER-1试验疗效结果的外推。NETTER-P试验报告了11例患者的安全性和剂量学结果，未发现显著的安全性标志物或治疗相关肾毒性。研究预测，肾脏的中位剂量为21 Gy，红骨髓为0.76 Gy，均在青少年的安全范围内。

3.1.2 [¹⁷⁷Lu]Lu-HA-DOTA-TATE

HA-DOTA-TATE是DOTA-TATE的共轭物，其酚基被碘酚基取代，与DOTA-TATE相比，对生长抑素受体5（SSTR5）的结合亲和力更高，同时对生长抑素受体1、2、3和4（SSTR1、2、3、4）的结合亲和力相当（56）。Siebinga et al. 评估了[⁶⁸Ga]Ga-HA-DOTA-TATE用于[¹⁷⁷Lu]Lu-HA-DOTA-TATE个体化预测剂量学的可行性，发现肿瘤的相对预测误差为-40%-28%，肾脏为-58%-82%，表明需要开发比⁶⁸Ga标记药物更优的预测剂量学成像药物（57）。Fuhrmann et al. 比较了接受和未接受长效奥曲肽（Octreotide LAR）或兰瑞肽（Lanreotide）治疗的患者对[¹⁷⁷Lu]Lu-HA-DOTA-TATE的肿瘤摄取，结果显示长效生长抑素类似物（LAR-SSA）治疗不影响肿瘤摄取，但可降低健康肝实质和脾脏的摄取。

3.1.3 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-EB-TATE

[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-EB-TATE含有伊文思蓝（Evans Blue）基序，可利用内源性白蛋白作为可逆载体，延长血液半衰期并增加肿瘤内滞留时间。Liu et al. 开展了一项剂量递增研究，比较[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-EB-TATE与[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE的患者应答。结果显示，接受[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-EB-TATE治疗的患者部分应答率为50%，而接受[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE治疗的患者仅为16.7%。Jiang et al. 开展了一项试验，比较使用和不使用氨基酸鸡尾酒（amino acid cocktail）时[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-EB-TATE的肾脏剂量，结果显示不使用氨基酸鸡尾酒（amino acid cocktail）时肾脏剂量无统计学显著增加，且肾毒性无变化。

3.1.4 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-JR11

[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-JR11（[¹⁷⁷Lu]Lu-Satoreotide Tetraxetan）作为[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE（Lutathera）的替代治疗药物显示出良好前景。Wild et al. 开展了一项1/2期临床试验，比较每周期接受6.0 GBq和4.5 GBq治疗的患者（共3个周期），结果建议每周期剂量为4.5 GBq，以避免过量的红骨髓剂量。每周期4.5 GBq（共3个周期）的治疗效果与[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE（Lutathera）推荐剂量（每周期7.4 GBq）相当。Schuler et al. 也开展了一项1/2期临床试验，评估40例患者对[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-JR11的剂量学和药代动力学特征。结果显示，每周期4.5 GBq/300微克（共3个周期）对肾脏、肝脏和脾脏具有耐受性，吸收剂量系数分别为0.9 Gy/GBq、0.2 Gy/GBq和0.8 Gy/GBq。

3.2 铽-161（¹⁶¹Tb）：治疗混合型核素

3.2.1 [¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-TOC

 与¹⁷⁷Lu相比，¹⁶¹Tb具有更优的治疗效果，其兼具靶向β治疗和靶向俄歇电子治疗模式，可提高细胞毒性。每次衰变释放的多个俄歇电子和转换电子增加了¹⁶¹Tb的细胞毒性。与¹⁷⁷Lu衰变类似，¹⁶¹Tb衰变也会释放单光子发射计算机断层显像（SPECT）成像范围内的伽马射线，因此可基于SPECT成像进行剂量学计算。2021年，Baum et al. 开展了首项也是唯一一项[¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-TOC的人体临床试验，评估¹⁶¹Tb在多发性副神经节瘤（paraganglioma）和胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic NETs）转移灶成像中的SPECT分辨率。患者分别接受596 MBq和1300 MBq剂量治疗，并进行5次全身平面成像和2次单光子发射计算机断层显像/计算机断层显像（SPECT/CT）成像。两种剂量均显示出高分辨率成像效果，且能检测到[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE成像中发现的所有病灶。596 MBq剂量的剂量学结果与[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE（Lutathera）相近，而1300 MBq剂量的肾脏剂量更高。

3.2.2 [¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-LM3

2024年，Frick et al. 首次在人体中使用[¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-LM3，对1例转移性回肠神经内分泌肿瘤（ileal NETs）患者进行治疗和成像。患者接受单次1 GBq注射，结果显示该药物具有良好的生物分布、肿瘤吸收剂量和单光子发射计算机断层显像/计算机断层显像（SPECT/CT）成像能力。研究发现，注射后168小时成像质量良好，肿瘤平均吸收剂量达治疗水平（28 Gy/GBq），同时风险器官的剂量均低于限制阈值（红骨髓：0.31 Gy/GBq，肾脏：3.33 Gy/GBq，脾脏：6.86 Gy/GBq）。患者的肿瘤标志物嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A, CgA）水平降低，表明该药物具有治疗效果。

3.3 铅-212（²¹²Pb）：创新与未来方向

3.3.1 [²¹²Pb]Pb-DOTAM-TATE

2022年，Delpassand et al. 开展了首项[²¹²Pb]Pb-DOTAM-TATE的人体剂量递增临床试验，纳入22例患者（65）。其中10例患者接受每周期高达2.50 MBq/kg的剂量治疗（推荐2期剂量方案），主要不良反应为脱发和恶心。这10例患者的总体应答率为80%，表明[²¹²Pb]Pb-DOTAM-TATE具有良好的临床应用前景。基于Delpassand et al. 的试验结果，FDA授予[²¹²Pb]Pb-DOTAM-TATE（AlphaMedix）突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），用于治疗神经内分泌肿瘤（NETs）。截至2024年5月，一项2期临床试验正在进行中，但目前未招募受试者（临床试验.gov，NCT05153772）。

3.3.2 [²¹²Pb]VMT-α-NET

[²¹²Pb]VMT-α-NET是一种基于铅的放射性药物，利用新型螯合剂与奥曲肽（Octreotide）结合。该放射性药物目前正在开展首项开放标签、多中心、剂量递增/剂量扩展1/2a期临床试验。截至2025年3月，该试验正在招募患者（临床试验.gov，NCT05636618）。

3.4 铜-67（⁶⁷Cu）：靶向放射治疗的新兴应用

3.4.1 [⁶⁷Cu]Cu-MeCOSAR-TATE

2023年，Bailey et al. 开展了首项临床试验，评估[⁶⁴/⁶⁷Cu]Cu-MeCOSAR-TATE（[⁶⁴/⁶⁷Cu]Cu-sartate）诊疗对（theranostic pair）的效能。3例患者接受4个周期治疗，并比较单光子发射计算机断层显像（SPECT）和正电子发射断层显像（PET）成像结果，以确保诊疗对（theranostic pair）具有相同的靶向性。治疗期间未观察到严重不良反应（serious adverse events, SAEs），患者的平均有效剂量为7.62×10⁻² mSv/MBq。由于小病灶的SPECT空间分辨率有限，该试验未报告治疗靶点的估计吸收剂量、剂量-反应关系或疗效。截至2024年7月，[⁶⁴/⁶⁷Cu]Cu-sartate正在开展一项招募1-2期临床试验，用于治疗高危、复发、难治性神经母细胞瘤（neuroblastoma）儿科患者（临床试验.gov，NCT04023331）。

3.5 锕-225（²²⁵Ac）：靶向α治疗的进展

3.5.1 [²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE

发射α粒子的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE是新十年的临床研究重点。2023年，Baral et al. 开展了一项涉及91例胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）成人患者的研究，报告了[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的长期疗效。患者在[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE治疗周期的第0-14天接受卡培他滨（Capecitabine）治疗。结果显示，[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE治疗可提高总生存期（OS），包括对¹⁷⁷Lu-肽受体放射性核素治疗（¹⁷⁷Lu-PRRT）耐药的患者，且不良反应短暂且可耐受。

除胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）外，一项初步临床试验评估了[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE联合卡培他滨（Capecitabine）靶向α治疗转移性副神经节瘤（metastatic paraganglioma）的效能和安全性。该试验纳入9例患者，每8周治疗一次，累计给药活度为74 MBq。治疗后，50%的患者部分应答（partial response, PR），37.5%的患者疾病稳定（stable disease, SD），12.5%的患者疾病进展（progressive disease, PD）。对既往¹⁷⁷Lu-肽受体放射性核素治疗（¹⁷⁷Lu-PRRT）耐药的患者也显示出明显获益。ACTION-1试验（NCT05477576）是一项正在进行的临床试验，纳入接受¹⁷⁷Lu-PRRT后疾病进展的晚期、分化良好、生长抑素受体（SSTRs）阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者。

4 结论

过去五年，生长抑素受体（SSTRs）靶向放射性药物在神经内分泌肿瘤（NETs）诊断和治疗中的临床应用取得了显著进展。放射性标记的 SSTR 拮抗剂，如 [68Ga]Ga-DOTA-JR11 和 [68Ga]Ga-DOTA-LM3，在正电子发射断层扫描（PET）成像方面标志着一个转折点。传统激动剂，如 [68Ga]Ga-DOTA-TATE 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC，依赖于受体内化，而拮抗剂通过与更广泛的受体构象（包括非活性位点）结合，提高了成像灵敏度，从而改善了肿瘤与背景组织的对比度（TBR），这对于检测肝转移尤其有益，因为肝转移的诊断准确性历来因健康肝组织的摄取而受到挑战。这些图像分辨率和对比度的提升直接支持了更早、更准确的疾病定位，从而能够做出更明智的治疗决策。同样，18F 和 64Cu 标记的复合物，如 [18F]AlF-NOTA-TOC 和已获 FDA 批准的 [64Cu]Cu-DOTA-TATE 的出现，为 68Ga 标记的示踪剂提供了替代选择，这些替代物具有更长的半衰期和基于回旋加速器的生产方式，提高了成像效果。灵活性，并为没有 68Ga 发生器的中心提供更多的患者访问机会。此外，临床试验一致报告使用 18F 标记化合物的灵敏度和病变检测率相当或更高，进一步证实了其临床可行性。

在治疗方面，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE仍是肽受体放射性核素治疗（PRRT）的当前标准疗法，尤其适用于分化良好的生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤患者。尽管该药物已获FDA批准，但研究仍在强调改进剂量学方法的必要性。红骨髓和肾脏剂量与血液毒性和肾毒性的相关性表明，需要更精确的周期特异性剂量学方法，以最大限度降低风险器官的剂量。这些发现凸显了整合定量成像和个体化治疗方案以优化患者预后的重要性。与[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE相比，[¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-TOC/LM3兼具靶向β治疗、靶向俄歇电子治疗和单光子发射计算机断层显像（SPECT）成像模式，有望成为更优的诊疗一体化药物。由于¹⁶¹Tb在临床试验中显示出诊疗一体化效能，放射性核素的生产和分离化学受到更多关注，以提高其可及性，惠及更多患者。随着生产技术的进步，¹⁶¹Tb的可及性不断提高，[⁶⁷Cu]Cu-sartate等⁶⁸Cu靶向β治疗药物已进入早期临床试验阶段。

当前的治疗焦点是靶向α治疗，该疗法有望成为高危或难治性神经内分泌肿瘤的治疗选择。由于α粒子具有高线性能量转移，可在局部产生细胞毒性，同时最大限度减少脱靶损伤，[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE等靶向α治疗药物正受到广泛关注。早期临床试验表明，[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE可有效控制既往接受[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE治疗后疾病进展的患者的肿瘤，且毒性可控。尽管²²⁵Ac作为靶向α治疗药物显示出良好前景，但其可及性有限且衰变链长，阻碍了其临床转化。[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE利用²²⁵Ac及其子体的衰变，实现靶向β和靶向α联合治疗，有望改善患者治疗效果，因此获得FDA突破性疗法认定。

未来研究应优先开发诊疗对，将诊断和治疗放射性药物与匹配的药代动力学和生物分布特征相结合。此类配对将有助于改善生物分布、疾病定位、清除率，并在给予治疗药物前进行预测剂量学评估。在新兴放射性药物中，¹⁶¹Tb、⁶⁷Cu和²¹²Pb具有良好的应用前景，可利用¹⁶⁵Tb、⁶⁴Cu和²⁰³Pb开发诊疗对，实现个体化治疗。由于¹⁶¹Tb和²¹²Pb具有独特的核衰变特征，分别可释放额外的治疗性俄歇电子和α粒子，其治疗效果可能优于¹⁷⁷Lu。

尽管成人患者治疗取得了进展，但儿科应用、剂量学和放射性核素可及性方面仍存在差距。儿科特异性临床试验明显不足，过去5年完成的临床试验仅涉及[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE。上述儿科临床试验促使FDA在该药物获批用于成人患者6年后，批准其用于12-18岁儿童和青少年（55）。目前尚无针对新型放射性药物的生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤儿科临床试验，表明成人和儿科患者治疗之间存在差距。剂量学和放射生物学建模需要显著改进，尤其是靶向α和靶向俄歇电子治疗药物的剂量学。这些衰变方式的线性能量转移（LET）与β发射体显著不同，表明需要开发新型剂量学建模方法，因为传统剂量学方法不适用于其他衰变模式。为避免器官毒性，需要开展微剂量学和个体化药代动力学建模。准确的剂量学建模对于应用¹⁶¹Tb和²¹²Pb等多模式治疗的新型放射性药物至关重要。对于¹⁶¹Tb，俄歇电子的微米级射程建模效果较差，使用传统基于医学内照射剂量（MIRD）的剂量学计算可能高估或低估患者剂量。²¹²Pb和²²⁵Ac具有高线性能量转移（LET）和长衰变链，增加了建模复杂性。剂量学模型无法解释子体放射性核素的再分布以及对健康组织的相关剂量。

总之，放射性标记生长抑素受体靶向药物的不断发展显著提高了神经内分泌肿瘤治疗的精准性和效能。随着成像对比度、剂量学建模和靶向α治疗的快速发展，未来研究将聚焦于个体化诊断和治疗方案。持续开展临床试验和技术创新，对于充分发挥核医学在改善神经内分泌肿瘤患者预后中的潜力至关重要。

题目：Targeted radionuclide therapy and diagnostic imaging of SSTR positive neuroendocrine tumors: a clinical update in the new decade

作者：Katherine N Haugh 1, Alexis M Sanwick 1, Ivis F Chaple 1

出处：Review Front Nucl Med. 2025 Aug 7:5:1655419. 

DOI: 10.3389/fnume.2025.1655419