根据对乳腺癌过表达受体的特异性亲和性，设计了不同的肽序列来治疗乳腺癌，以开发针对乳腺癌的理想肽。这些过表达受体主要包括HSPgp96、整合素、gC1q受体、neuropilin-1受体、角蛋白1受体、半乳糖凝集素-3受体、ERs、HER2受体和EGFR。这些靶向肽非常多，因此我们选择了一些具有代表性的肽，如靶向HSPgp96的肽p37，靶向整合素的肽RGD和RGDK-八聚精氨酸，靶向gC1q受体的线性肽TT1，靶向神经泌素-1受体的肽tlyp1和CK3，靶向角蛋白1受体的线性肽p160和p18，靶向半乳糖凝集素-3受体的肽G3-C12，靶向ERs的肽12a和13；靶向HER2的肽段DH6、RDH6、KAAYSL、HER2pep、A9、LTVSPWY和51以及针对表皮生长因子受体的肽段1-D03和GE11。
1、肽p37
热休克蛋白(HSP) gp96是一种存在于癌细胞细胞膜上的分子伴侣，通常被用作癌症治疗的靶标。肽p37 (LNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKY)能够特异性识别gp96的n端螺旋-环-螺旋序列，能够破坏分子内螺旋-螺旋相互作用，抑制gp96构象变化，从而破坏其分子内的分子偶联功能。Liang等人用p37修饰阳离子脂质体CDO14，形成具有gp96靶向功能的p37-CDO14，发现p37-CDO14可以特异性结合细胞膜上gp96过表达的乳腺癌细胞
单字母 H2N-LNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKY-OH
多字母 H2N-Leu-Asn-Val-Ser-Arg-Glu-Thr-Leu-Gln-Gln-His-Lys-Leu-Leu-Lys-Val-Ile-Arg-Lys-Lys-Leu-Val-Arg-Lys-Thr-Leu-Asp-Met-Ile-Lys-Lys-Ile-Ala-Asp-Asp-Lys-Tyr-OH
氨基酸个数 37
分子式 C200H353N59O53S1
平均分子量(MW) 4464.37
2、线性肽TT1
线性肽TT1 (AKRGARSTA)常用于修饰脂质体表面以靶向蛋白p32，被称为跨膜gC1q受体，在癌症和癌症相关细胞的细胞表面过表达，如活性血管生成内皮细胞、癌症相关成纤维细胞和癌症相关巨噬细胞。细胞结果显示，经线状肽TT1修饰的脂质体与3D乳腺癌球体的相互作用优于未经修饰的脂质体，并且总纳米囊泡的50%内化于M2原代人巨噬细胞中
单字母 H2N-AKRGARSTA-OH
多字母 H2N-Ala-Lys-Arg-Gly-Ala-Arg-Ser-Thr-Ala-OH
氨基酸个数 9
分子式 C36H68N16O12
平均分子量(MW) 917.03
3、肽tLyP-1
肽tLyP-1 (CGNKRTR)是一种肿瘤归巢配体，可特异性靶向乳腺癌中过度表达的neuropilin-1受体。Zhong等人发现，tLyP-1肽功能化的嵌合聚合体具有良好的装载siNAC-1的能力(up to 14.4 wt. %)，并能有效抑制MDA-MB-231细胞的侵袭和迁移。Feng描述的肽CK3 (CLKADKAKC)与MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞的结合能力高于其他乳腺肿瘤细胞，如4T-1、MCF-7和MDA-MB-435乳腺肿瘤细胞
单字母 H2N-CGNKRTR-OH
多字母 H2N-Cys-Gly-Asn-Lys-Arg-Thr-Arg-OH
氨基酸个数 7
分子式 C31H59N15O10S1
平均分子量(MW) 833.96
4、线性12肽p160
线性12肽p160 (VPWMEPAYQRFL)根据角蛋白1受体的靶标显示出与MCF-7和MDA-MB-435乳腺肿瘤细胞的强结合。其类似肽p18 (WXEAAYQRFL)在人血清中具有蛋白水解稳定性，与角蛋白1受体结合，与游离DOX相比，设计用于靶向AU565细胞的负载DOX的p18-peox-二油基磷脂酰乙醇胺(DOPE)纳米脂质体引发了强烈的抗肿瘤反应单字母 H2N-VPWMEPAYQRFL-OH
多字母 H2N-Val-Pro-Trp-Met-Glu-Pro-Ala-Tyr-Gln-Arg-Phe-Leu-OH
氨基酸个数 12
分子式 C74H105N17O17S1
平均分子量(MW) 1536.79
5、肽G3-C12
肽G3-C12 (ANTPCGPYTHDCPVKR)特异性结合半乳糖凝集素-3受体，半乳糖凝集素-3受体是一种30 kDa的蛋白，与乳腺癌的转移和生长有关，通过肽GSG连接物与1,4,7,10-四氮环十二烷-N,N '，N″N -四乙酸(DOTA)连接，该连接物被放射性标记为111In，用于乳腺癌靶向。结果显示，肽G3-C12可以显著结合人MDA-MB-435(半乳糖凝集素-3)细胞单字母 H2N-ANTPCGPYTHDCPVKR-OH
多字母 H2N-Ala-Asn-Thr-Pro-Cys-Gly-Pro-Tyr-Thr-His-Asp-Cys-Pro-Val-Lys-Arg-OH
氨基酸个数 16
分子式 C74H115N23O23S2
平均分子量(MW) 1758.98
6、肽12a
内质网含有ERα和ERβ，其中ERα激活了乳房和子宫组织的增殖，在超过70%的乳腺癌中过表达，因此ERα是治疗ERα阳性乳腺肿瘤的重要靶点。Zhao等报道的肽12a (HKIKHRLLQ)和13 (Rcyclo (DILDap) RLLQ)与ERα受体结合显著(KD值分别为118 nM和85 nM)
单字母 H2N-HKIKHRLLQ-OH
多字母 H2N-His-Lys-Ile-Lys-His-Arg-Leu-Leu-Gln-OH
氨基酸个数 9
分子式 C53H93N19O11
平均分子量(MW) 1172.43
7、肽1-D03
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体，是乳腺癌治疗策略的一个有吸引力的靶点。它的过表达与乳腺癌患者总生存率降低、无病和预后差相关。Larimer从噬菌体微文库中选择的肽1-D03 (MEGPSKCCYSLALSH)根据EGFR仅对MDA-MB-435细胞具有高特异性。肽GE11 (YHWYGYTPQNVI)可以特异性靶向EGFR并结合到EGFR的一个区域。海陵等人合成了GE11修饰的聚乳酸-羟基乙酸/ D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸纳米颗粒，用于向乳腺癌输送盐霉素。结果表明，这些纳米颗粒可有效提高EGFR过表达乳腺癌的治疗效果
单字母 H2N-MEGPSKCCYSLALSH-OH
多字母 H2N-Met-Glu-Gly-Pro-Ser-Lys-Cys-Cys-Tyr-Ser-Leu-Ala-Leu-Ser-His-OH
氨基酸个数 15
分子式 C68H108N18O22S3
平均分子量(MW) 1625.89
以下8-14为靶向HER2 肽
8、DH6
HER2阳性占所有乳腺癌患者的20%以上。这类乳腺癌预后差，侵袭性强，复发率高，因此靶向治疗HER2阳性乳腺癌的药物对早期HER2阳性患者疗效较好。Du等人设计了与PEG偶联的肽DH6 (YLFFVFER)和RDH6 (REFVFFLY)，具有良好的代谢稳定性，专门针对HER2阳性肿瘤，而不是HER2阴性肿瘤。
单字母 H2N-YLFFVFER-OH
多字母 H2N-Tyr-Leu-Phe-Phe-Val-Phe-Glu-Arg-OH
氨基酸个数 8
分子式 C58H77N11O12
平均分子量(MW) 1120.3
9、RDH6
HER2阳性占所有乳腺癌患者的20%以上。这类乳腺癌预后差，侵袭性强，复发率高，因此靶向治疗HER2阳性乳腺癌的药物对早期HER2阳性患者疗效较好。Du等人设计了与PEG偶联的肽DH6 (YLFFVFER)和RDH6 (REFVFFLY)，具有良好的代谢稳定性，专门针对HER2阳性肿瘤，而不是HER2阴性肿瘤。
单字母 H2N-REFVFFLY-OH
多字母 H2N-Arg-Glu-Phe-Val-Phe-Phe-Leu-Tyr-OH
氨基酸个数 8
分子式 C58H77N11O12
平均分子量(MW) 1120.3
10、KAAYSL
Stefanick等人报道用HERP5、HRAP、KAAYSL和AHNP肽靶向HER2阳性肿瘤进行细胞摄取，其中肽KAAYSL对肿瘤的摄取最大。
单字母 H2N-KAAYSL-OH
多字母 H2N-Lys-Ala-Ala-Tyr-Ser-Leu-OH
氨基酸个数 6
分子式 C30H49N7O9
平均分子量(MW) 651.75
11、HER2PeP
Kim等人制备了含有Dox-脂质偶联物和HER2pep (Stefanick等人报道的选择形式多肽，序列为YCDGFYACYMDV)脂质偶联物的脂质体纳米颗粒，与非靶向纳米颗粒相比，0.5%肽密度的纳米颗粒对含有EG8和EG18连接物的HER2阳性肿瘤的摄取分别增强了2.7倍和3.4倍。采用A9非肽(WAVQNTDAV)位点特异性偶联二乙烯三胺戊乙酸(DTPA)，并用111In进行放射性标记，对HER2阳性肿瘤进行无创成像，结果显示DTPA-A9具有足够的体内稳定性。
单字母 H2N-YCDGFYACYMDV-OH
多字母 H2N-Tyr-Cys-Asp-Gly-Phe-Tyr-Ala-Cys-Tyr-Met-Asp-Val-OH
氨基酸个数 12
分子式 C65H84N12O20S3
平均分子量(MW) 1449.63
12、A9
Kim等人制备了含有Dox-脂质偶联物和HER2pep (Stefanick等人报道的选择形式多肽，序列为YCDGFYACYMDV)脂质偶联物的脂质体纳米颗粒，与非靶向纳米颗粒相比，0.5%肽密度的纳米颗粒对含有EG8和EG18连接物的HER2阳性肿瘤的摄取分别增强了2.7倍和3.4倍。采用A9非肽(WAVQNTDAV)位点特异性偶联二乙烯三胺戊乙酸(DTPA)，并用111In进行放射性标记，对HER2阳性肿瘤进行无创成像，结果显示DTPA-A9具有足够的体内稳定性。
单字母 H2N-WAVQNTDAV-OH
多字母 H2N-Trp-Ala-Val-Gln-Asn-Thr-Asp-Ala-Val-OH
氨基酸个数 9
分子式 C44H66N12O15
平均分子量(MW) 1003.07
13、LTVSPWY
Martyna Michalska等人设计了肽LTVSPWY功能化的合金CuInZnxS2+x量子点作为HER2阳性乳腺肿瘤的荧光纳米探针，肽LTVSPWY可靶向结合HER2。
单字母 H2N-LTVSPWY-OH
多字母 H2N-Leu-Thr-Val-Ser-Pro-Trp-Tyr-OH
氨基酸个数 7
分子式 C43H60N8O11
平均分子量(MW) 864.98
14、51肽
Larimer和Deutscher选择的肽51(ATWLPVPVVGYFMASA)用于靶向BT-474人乳腺癌和其他HER2阳性癌症，以减少在其他组织中的非靶标积累
单字母 H2N-ATWLPVPVVGYFMASA-OH
多字母 H2N-Ala-Thr-Trp-Leu-Pro-Val-Pro-Val-Val-Gly-Tyr-Phe-Met-Ala-Ser-Ala-OH
氨基酸个数 16
分子式 C83H121N17O20S1
平均分子量(MW) 1709.02
15、1-D03
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体，是乳腺癌治疗策略的一个有吸引力的靶点。它的过表达与乳腺癌患者总生存率降低、无病和预后差相关。Larimer从噬菌体微文库中选择的肽1-D03 (MEGPSKCCYSLALSH)根据EGFR仅对MDA-MB-435细胞具有高特异性。
单字母 H2N-MEGPSKCCYSLALSH-OH
多字母 H2N-Met-Glu-Gly-Pro-Ser-Lys-Cys-Cys-Tyr-Ser-Leu-Ala-Leu-Ser-His-OH
氨基酸个数 15
分子式 C68H108N18O22S3
平均分子量(MW) 1625.89
16、GE11
肽GE11 (YHWYGYTPQNVI)可以特异性靶向EGFR并结合到EGFR的一个区域。海陵等人合成了GE11修饰的聚乳酸-羟基乙酸/ D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸纳米颗粒，用于向乳腺癌输送盐霉素。结果表明，这些纳米颗粒可有效提高EGFR过表达乳腺癌的治疗效果
单字母 H2N-YHWYGYTPQNVI-OH
多字母 H2N-Tyr-His-Trp-Tyr-Gly-Tyr-Thr-Pro-Gln-Asn-Val-Ile-OH
氨基酸个数 12
分子式 C75H97N17O19
平均分子量(MW) 1540.68
参考文献：Recent advances in peptide-based therapeutic strategies for breast cancer treatment【DOI 10.3389/fphar.2023.1052301】
