在核医学领域，放射性核素螯合剂是连接放射性同位素与生物靶向分子的关键桥梁，其在诊断成像和治疗应用中的作用不可或缺。这些化合物通过与放射性金属离子形成稳定的络合物，确保放射性核素能够精确递送至目标部位，同时最大限度地减少对非目标组织的毒性影响。

螯合化学的核心在于螯合剂（一种常被形象地比喻为“螯虾之爪”的分子，源于希腊词“chele”）通过多个供体位点与金属离子结合，形成稳定的环状络合物。这种强大的结合能力对于防止放射性金属离子过早释放至关重要，从而将脱靶毒性降至最低，并最大限度地提高放射性药物在其预期生物部位的功效。螯合剂的设计不仅要追求化学键的强度，更要关注其在复杂生物系统中的动态稳定性。一个理想的螯合剂必须同时具备“热力学稳定”和“动力学惰性”的特性。热力学稳定性确保络合物在平衡状态下不易解离，而动力学惰性则保证络合物在到达目标并发挥作用所需的体内时间内保持完整。这种对稳定性的精确调控，需要深入理解放射性核素的半衰期以及目标部位的特定生物相互作用，体现了对体内化学生物学的深刻认知。

核素螯合剂的应用广泛，涵盖分子成像诊断和日益增长的人类疾病治疗，特别是癌症。其中，“放射诊疗一体化”（Radiotheranostics）代表了该领域的重大进展，它将诊断与治疗紧密结合。理想情况下，这涉及到一种单一的有机分子，既能结合诊断性放射性核素，也能结合治疗性放射性核素，并力求在体内表现出几乎相同的药代动力学特征。正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）是主要的诊断成像技术，而靶向放射性核素治疗（TRT）则用于治疗。在TRT中，放射性核素通过特异性靶向载体精确递送至肿瘤部位，实现局部辐射剂量递送，同时最大限度地减少对周围健康组织的损害。螯合剂的设计超越了简单的化学键合，它需要精心设计分子的理化性质（例如电荷、亲水性、大小），使其能够有效地穿梭于复杂的生物系统，跨越生理屏障，抵抗酶降解，并遵循特定的排泄途径。这要求一种深刻的跨学科方法，即化学合成必须以生物学需求为指导，将简单的化学反应转化为精准医疗的复杂工具。

放射性核素螯合化学的基本原理

配位化学与配体性质

螯合剂是多齿配体，意味着它们拥有多个供体原子（如氮、氧、硫），能够同时与一个中心金属离子结合，形成稳定的杂环结构，即螯合物。例如，EDTA（乙二胺四乙酸）是一种众所周知的六齿配体，具有六个结合原子（两个氮和四个氧）。通常，形成的螯合环越多，络合物的稳定性越高。

放射性药物化学中使用的配体根据其结构拓扑主要分为两类：

· 无环螯合剂：这些开链配体在金属结合动力学方面具有显著优势，可实现更快的放射性标记过程。然而，这种动力学优势通常以络合物稳定性较低为代价，不如其环状对应物稳定。

· 大环螯合剂：这些环状配体（例如DOTA、NOTA、TETA、PCTA）的特点是其预先组织好的环状结构。供体原子这种固定的几何排列导致更高的相互作用概率，并形成比无环螯合剂更稳定、动力学更惰性的络合物。例如，DOTA源自环丁四胺大环，通常作为八齿配体，包围镧系离子等金属阳离子。

配体设计还需考虑所形成螯合环的最佳尺寸：对于开链多胺配体，5元环通常比6元环更稳定。较小的金属离子倾向于形成6元环，而较大的金属离子则倾向于形成5元环。

影响络合物稳定性的因素

· 金属离子的离子尺寸和电荷：金属络合物的稳定性与其中心金属离子的尺寸和电荷密切相关。对于非d区金属，络合物稳定性随阳离子尺寸的增大而降低（例如Ca²⁺ > Sr²⁺ > Ba²⁺）。相反，对于尺寸相似的离子，稳定性通常随离子电荷的增加而提高（例如Li⁺ < Mg²⁺ < Al³⁺）。

· 硬软酸碱（HSAB）原理：这一原理是预测络合物稳定性的关键，它将金属离子（路易斯酸）和配体供体原子（路易斯碱）分为“硬”或“软”。硬酸优先与硬碱结合，软酸优先与软碱结合。例如，硬金属离子与含有硬供体原子（如氟，F > Cl > Br > I）的配体形成更稳定的络合物，而软金属离子则偏爱软供体原子（F < Cl < Br < I）。

· 螯合效应和大环效应：这些是基本的热力学原理，决定了多齿配体形成的络合物比相应的单齿配体更稳定（螯合效应），以及大环配体比其无环对应物更稳定（大环效应）。大环中供体原子的预组织减少了络合时的熵损失，从而导致更高的稳定性。

· 环境pH值： pH值是影响体内络合物形成和稳定性的重要因素。大多数螯合剂在低pH下不稳定，而在高pH下，金属离子倾向于沉淀为不溶性氢氧化物，从而降低了螯合剂的可及性。这种对pH的敏感性在病理条件下（如酸中毒或碱中毒）尤为重要，因为这些条件会改变目标组织的微环境。生理pH值在体内可能显著变化，尤其是在病理状态下（例如肿瘤微环境通常呈酸性）。如果螯合剂的稳定性对这些pH波动高度敏感，即使在理想的体外条件下表现出优异的稳定性，也可能导致放射性核素过早释放，从而导致脱靶积累和系统毒性增加。这要求设计出的螯合剂在生理pH范围内表现出强大的稳定性，并能承受目标组织的特定pH微环境，这为体内性能增加了另一层复杂性。

体内动力学与热力学稳定性考量

一个理想的双功能螯合剂（BFCA）必须同时提供热力学稳定和动力学惰性的络合物。

· 热力学稳定性是指络合物形成反应的平衡常数，表明络合物在平衡时形成和保持完整的程度。高热力学稳定性意味着络合物在体内不易解离，从而保持放射性药物的完整性，直至其到达目标。

· 动力学惰性描述了络合物解离或发生配体交换反应的速率。动力学惰性的络合物将在放射性药物作用的相关时间范围内保持完整，即使热力学条件最终可能有利于解离。

络合物在体内的整体稳定性是金属离子类型、螯合剂结构和所得络合物热力学性质之间复杂相互作用的结果。至关重要的是，放射性药物的生物稳定性（通过其生物分布特性体现）高度依赖于所形成放射性化学品的整体结构，这表明相同的放射性核素与不同的BFCA络合时可以表现出不同的生物分布特征。

在螯合剂设计中，存在一个基本的设计困境：无环BFCA具有更快的金属结合动力学，从而实现更快的放射性标记程序，但它们形成的络合物稳定性低于环状BFCA 。这是一种根本性的权衡。虽然快速动力学对于放射性药物的有效和及时制备非常理想，特别是对于使用短寿命放射性核素的药物，但这通常以长期体内稳定性为代价。对于需要长时间保持完整以提供持续辐射剂量的治疗剂，高热力学稳定性和动力学惰性至关重要。对于半衰期很短的诊断剂，即使稳定性略低，也可能优先考虑更快的标记动力学。因此，“理想”的螯合剂并非普遍存在，而是高度依赖于具体情境，需要根据特定的放射性核素和应用，在形成速度和络合物的稳健性之间进行仔细权衡。

“螯合”一词强调其紧密抓握的概念。螯合剂的净离子电荷决定了其吸收、分布以及到达金属离子进行结合的能力；而络合物的净离子电荷则决定了其从特定部位消除和从体内排泄的途径。这意味着螯合剂的设计必须同时考虑其初始结合效率和所需的体内药代动力学特性，包括从非目标器官的有效清除，以最大限度地降低毒性并优化图像质量或治疗效果。

放射性核素螯合剂的分类

螯合剂，无论是机或无机化合物，都以其与金属离子形成稳定的环状络合物的能力而定义。它们的分类通常反映了其化学结构和所涉及的供体原子类型。

基于化学结构和应用的分类

· 氨基羧酸类：这类螯合剂的特点是同时含有氨基（-NH-）和羧酸基（-COOH）基团，从而能够提供多个配位点。

o EDTA（乙二胺四乙酸）：一种合成的聚氨基-聚羧酸，通常作为六齿配体。它能与多种阳离子形成强效、水溶性的络合物，包括碱土金属和各种重金属。
历史上EDTA一直是治疗铅中毒的主要药物，并被开发用于工业过程中去除钙离子。在环境方面，EDTA与DTPA一起，由于其强络合能力和对生物降解的抵抗力，能够促使放射性核素从放射性废物处置场迁移。

o DTPA（二乙烯三胺五乙酸）：一种五齿配体，具有五个结合位点。由于其高稳定性和与铟-111等放射性核素的温和反应条件（例如室温，短络合时间），它在放射性标记中备受推崇。除了放射性药物，DTPA还用于重金属中毒的螯合治疗（例如铅、汞、镉）以及作为MRI造影剂中与钆络合的关键组分。DTPA基聚合物也应用于先进的单细胞质谱成像技术，尽管它们的稳定性可能对金属的离子半径敏感。

· 巯基化合物：这类螯合剂含有巯基（-SH）基团，对“软”重金属离子如汞和铅具有高亲和力。

o DMSA（内消旋-2,3-二巯基丁二酸）：一种二巯基化合物，毒性低于旧的螯合剂BAL 。它被推荐用于铅和有机汞中毒。DMSA是亲水性的，能促进金属的肾脏排泄，但其进入细胞内金属的能力有限。尽管广泛用于汞中毒，但一些研究表明它可能不与汞离子形成“真正的螯合络合物”，并且对于这种特定结合被认为是次优的。

o DMPS（二巯基丙磺酸）：BAL的水溶性二巯基类似物，对无机汞中毒特别有效。一个关键优势是它能够穿透细胞膜并在细胞内发挥作用，使其有效去除深层组织中的金属。DMPS与Hg²⁺形成强络合物，尽管这些络合物可能被其他强配体竞争性取代。

o Dimercaprol（BAL - 英国抗路易氏剂）：一种在二战期间开发用于对抗砷基毒气路易氏剂的有机二巯基化合物。历史上曾是铅或砷中毒的主要治疗剂，但由于显著的副作用，包括治疗指数低、可能将砷重新分布到大脑和睾丸、需要痛苦的肌肉注射以及难闻的气味，其使用现已受限。

o 青霉胺：一种含巯基的化合物，已知能与铜及其他重金属结合。它是治疗威尔逊病（一种以铜过量积累为特征的遗传性疾病）的主要药物。

· 聚氮大环化合物（环状螯合剂）：这些是含有多个氮供体原子并形成环状结构的化合物，通常被羧酸基团功能化。它们的预组织几何结构赋予其卓越的热力学稳定性和动力学惰性，使其在体内应用中备受青睐。

o DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）：一种著名的大环螯合剂，通常为八齿配体，以其高稳定性和易于修饰的特性而闻名。它是镧系离子（例如¹⁷⁷Lu, ⁹⁰Y）的理想螯合剂，并广泛用于⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga, ¹¹¹In等过渡金属。DOTA偶联物应用于PET、SPECT、MRI和靶向放射治疗。尽管DOTA的络合物形成通常需要较高温度，但一旦形成，络合物在体内室温下表现出显著的稳定性。

o NOTA（N,N′,N″-(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)）：一种双功能螯合剂，能与金属离子形成稳定络合物，特别是⁶⁴Cu, ⁶⁶Ga和⁶⁸Ga 。它应用于PET成像和分子探针设计。

o TETA（1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸）：目前被认为是标记铜放射性核素生物分子的首选螯合剂，因为⁶⁴Cu-TETA络合物比⁶⁴Cu-DOTA更稳定。

o PCTA（3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸）：已合成并成功应用了许多PCTA的双功能变体，例如用于⁶⁸Ga靶向整合素的研究；螯合⁹⁰Y和¹⁷⁷Lu用于放射治疗。

放射性药物中常用的螯合剂

DOTA、DTPA和NOTA因其能够与多种具有诊断和治疗意义的金属离子形成稳定络合物而被广泛认可和使用。对于一般的放射性标记程序，DTPA因其高稳定性和与铟等放射性核素络合所需的温和条件（例如室温、短反应时间）而常被选用。DOTA和DTPA都被专门开发用于结合硬碱供体原子，以促进与硬放射性金属核素的强相互作用，从而形成高度稳定的络合物。

EDTA和DTPA能够从放射性废物处置场中动员放射性核素，因为它们能形成强络合物并抵抗生物降解，这在环境方面是一个问题。然而，在医学应用中，这些相同的螯合剂（EDTA、DTPA）因其能够形成稳定络合物以实现靶向递送并防止放射性核素在体内不受控制地释放而至关重要。这表明，尽管螯合的基本化学能力是共通的，但根据应用情境（环境遏制与生物递送和受控排泄），其具体设计标准（例如生物降解性、精确的络合物稳定性常数、体内动力学惰性）却截然相反。这突显了放射性药物设计的高度专业性。

尽管DMSA和DMPS在临床上常用于汞中毒治疗，但研究表明它们“既不与汞离子形成真正的螯合络合物，也不应被视为结合汞离子的最佳药物” 。这一发现挑战了既定的临床实践，揭示了体内观察到的疗效可能并不总是与“螯合”的最精确化学定义（即形成真正的环状结构）相符。这突显了对金属-配体相互作用理解的持续科学完善，以及持续推动设计真正最佳螯合剂的努力，以实现特定目标金属所需的络合几何形状和稳定性，而不是仅仅依赖历史经验证据。此外，这表明“螯合”本身可能是一个结合强度和机制的谱系，即使是“次优”结合也能带来治疗益处，但化学改进的空间始终存在。

无环BFCA形成的络合物稳定性低于环状螯合剂。DOTA作为一种大环螯合剂的典型例子，表现出高稳定性，特别是对于镧系元素，即使初始络合物形成需要较高温度，但在室温下也能在体内保持稳定性。这不仅仅是一种分类，它代表了放射性药物化学中的一个基本设计原则和范式转变。大环固有的预组织和受限几何结构显著增强了热力学稳定性（平衡时更强的结合）和动力学惰性（更慢的解离速率）。这种稳健性对于放射性药物在体内抵抗各种生物挑战（如与内源性金属离子的转金属化或酶降解）至关重要。这种向大环设计的转变是关键的进步，使得更具挑战性的放射性核素能够安全有效地使用，并提高了核医学的整体安全性。

放射性核素螯合剂的设计与选择标准

理想螯合剂的特性

用于医疗应用的理想螯合剂应具备以下关键特性：

· 高稳定性与对目标金属离子的高选择性：螯合剂必须与目标放射性核素形成稳固的络合物，防止其在体内过早解离。至关重要的是，它必须表现出高选择性，特异性地与目标放射性核素结合，同时最大限度地减少与内源性必需金属离子（如Ca²⁺、Zn²⁺）的不良相互作用，以避免生理紊乱。这种高特异性对于最大限度地降低对健康组织的毒性至关重要。

· 快速络合动力学：对于放射性药物的有效和及时制备与给药，特别是涉及短寿命放射性核素的药物，螯合剂必须迅速有效地与放射性金属离子形成稳定络合物。

· 高热力学稳定性：这一特性确保金属-螯合剂络合物在热力学上是稳定的，并且在生理条件下不易解离，从而保持放射性药物的完整性，直至其到达预期的生物靶点。

· 动力学惰性：除了热力学稳定性，络合物必须在动力学上惰性，这意味着它在放射性药物作用的相关时间范围内抵抗体内解离或配体交换反应。这可以防止放射性核素渗漏并积聚在非目标器官中。

· 低毒性与免疫原性：螯合剂本身及其形成的金属络合物必须对患者表现出最小的不良药理作用，且不应引起不良免疫反应。

· 易于与靶向分子偶联（双功能螯合剂 - BFCAs）：为了实现靶向递送，螯合剂必须具有合适的官能团或连接子，使其能够方便稳定地连接到特定的靶向生物分子（例如肽、抗体），从而将放射性药物导向病变细胞或组织。最佳的BFCA应提供灵活的偶联化学。

· 高水溶性：足够的水溶性对于放射性药物的静脉给药及其在体内的有效分布至关重要。

· 抵抗生物转化：螯合剂应设计成抵抗酶降解或其他体内代谢转化，这些转化可能会损害其稳定性或靶向能力。

· 能够到达金属储存/靶点部位：螯合剂-络合物必须能够穿过生理屏障（例如细胞膜、血脑屏障），以进入放射性核素需要作用的特定区室或细胞。

· 在生理pH下保持螯合能力：络合物必须在体液狭窄且有时可变的pH范围内保持其稳定性和功能完整性。

· 形成的金属络合物毒性低于游离金属离子：放射性核素的螯合形式理想情况下应比未螯合的游离金属离子毒性更低，进一步提高患者安全性。

放射性核素特性对螯合剂选择的影响

适当的螯合剂选择受到特定放射性金属离子固有化学和物理性质的深刻影响，包括其氧化态、配位化学以及所得放射性药物的预期体内行为。

· 放射性核素半衰期：对于半衰期很短的诊断性放射性核素（例如¹⁸F、¹¹C），快速络合动力学（通常由无环螯合剂支持）至关重要，以确保及时制备和给药。相反，对于半衰期较长的治疗性放射性核素（例如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y），高热力学稳定性和动力学惰性（通常通过大环螯合剂实现）对于在治疗窗口内保持放射性药物的完整性至关重要。

· 衰变模式和能量：放射性核素发射不同类型的辐射（α粒子、β粒子、γ射线、正电子），具有不同的能量和组织穿透深度。螯合剂必须确保放射性核素局限于目标部位，以有效递送预期的辐射剂量，同时最大限度地减少非目标器官的暴露。对于α发射体，衰变时产生的高反冲能量会破坏化学键，导致有毒子核素的释放。因此，α发射体的螯合剂必须异常坚固，旨在将这些放射性子代保留在络合物内。

放射性核素的固有性质（例如半衰期、衰变模式、氧化态）确立了螯合剂稳定性和动力学的基本要求。然而，所得放射性药物的体内性能（例如其生物分布、代谢稳定性和排泄特征）提供了关键反馈，从而完善和优化了螯合剂的结构和化学特性。例如，Cu(II)固有的不稳定性促使需要特定的聚氮大环螯合剂，而α发射体的反冲现象则要求极其坚固的螯合剂设计。这是一个持续的优化循环，其中初始放射性核素性质指导设计，而生物学性能则为后续改进提供信息，从而产生日益复杂和有效的放射性药物。

· 特定放射性核素及其螯合剂偏好：

o 铟（¹¹¹In）： DTPA因其高稳定性、温和的反应条件和短络合时间而被认为是极佳候选。

o 铜（例如⁶⁴Cu）： Cu(II)的不稳定性对体内稳定性构成了挑战，因此重点放在聚氮大环螯合剂上，以形成稳定的铜-BFCA络合物。值得注意的是，⁶⁴Cu-TETA络合物已被证明比⁶⁴Cu-DOTA更稳定，使TETA成为铜放射性核素的首选螯合剂。

o 镓（⁶⁸Ga）： DOTA和NOTA是⁶⁸Ga常用的螯合剂，⁶⁸Ga易于与含有氧和氮供体原子的配体形成稳定络合物。

o 锆（⁸⁹Zr）：新型螯合剂如NODHA、NOTHA和NODHA-PY正在积极开发和评估其络合物稳定性和⁸⁹Zr PET成像的有利生物分布特征。

o 镧系元素（例如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y）： DOTA被广泛认为是这些三价金属离子的理想大环螯合剂，能形成高度稳定的络合物。

对于成功的放射诊疗一体化应用，放射性药物设计在诊断（PET和SPECT成像）和治疗版本上应“或多或少相同”，要求螯合剂“能够配位两种放射性金属” 。这意味着螯合剂必须足够通用，能够稳定结合相同元素的同位素（形成“真正”的放射诊疗一体化对）或具有互补诊断和治疗衰变模式的化学相似元素。这种“匹配”对于确保诊断图像准确预测治疗剂量分布至关重要，这是精准医疗和精确剂量测定的基础。巨大的挑战在于设计能够跨这些不同同位素保持最佳稳定性和动力学的螯合剂，特别是当它们微妙的化学性质或配位偏好可能存在差异时，这可能导致诊断和治疗生物分布之间的差异。

理想螯合剂的关键标准包括“抵抗生物转化”和“在体液pH下保持螯合能力”。虽然动力学和热力学稳定性通常是螯合剂设计的主要焦点，但这两点引入了超越简单化学键合的关键生物学考量。螯合剂在体外可能表现出优异的热力学稳定性，但如果它在体内被酶快速代谢或由于生理pH值（例如肿瘤的酸性微环境）的变化而失去螯合能力，其整体体内功效和安全性可能会受到严重损害。这强调了螯合剂设计必须明确考虑动态、复杂且通常具有挑战性的生物环境，而不仅仅是理想化的化学反应条件。这种整体观对于成功的临床转化至关重要。

放射性药物中的靶向策略与连接子化学

双功能螯合剂（BFCAs）的概念及其作用

双功能螯合剂（BFCAs）在放射性药物设计中至关重要。它们的决定性特征是能够在一端与放射性同位素形成稳定的螯合络合物，同时在另一端拥有一个反应性官能团，允许与生物载体分子（例如肽、抗体、氨基酸、小分子）进行共价连接。BFCAs在推动放射性药物肽和蛋白质生物偶联物在核医学中的临床应用方面发挥了重要作用，实现了放射性核素向特定生物靶点的精确递送。BFCAs的一个关键要求是它们能够在体外制备过程中和体内复杂的生物环境中保持放射性物质-靶向部分的络合物稳定性。选择合适的BFCA本质上取决于靶向配体和放射性物质的特定化学性质。

药代动力学修饰（PKM）连接子：对生物分布和靶-背景比的影响

药代动力学修饰（PKM）连接子是策略性地插入BFCA-放射性核素络合物与生物载体分子之间的化学间隔物或桥梁。它们的主要功能是微调整个放射性药物构建体的药代动力学特征，从而影响其生物分布和排泄特性。最终目标是通过最大限度地减少在非目标器官中的积累，并最大限度地提高在所需目标组织中的摄取和保留，显著提高“靶-背景”比。除了药代动力学调节，连接子还用于在螯合剂-放射性核素单元与靶向分子之间创建最佳空间分离。这种间隔对于维持靶向部分的生物活性和结合亲和力至关重要，可防止由笨重的螯合剂-放射性核素络合物引起的空间位阻。

有效PKM连接子的特性：为了有效，PKM连接子必须在人体生理条件下表现出高稳定性，抵抗酶裂解或化学降解。此外，它们应是生物惰性的，不具有任何意外的药理作用或对非目标器官的非特异性亲和力。

常用PKM连接子及其贡献示例：

· 聚乙二醇（PEG）： PEG是一种广泛使用和批准的聚合物，因其无毒、非抗原性、非免疫原性和高水溶性而备受青睐。聚乙二醇化（将PEG偶联到蛋白质或分子的过程）已知能赋予有利的药代动力学特性，包括增加目标器官的分子摄取、减少肾脏摄取、延长循环时间、增强水溶性以及提高放射性药物的体内稳定性。PEG连接子的引入通常可以增强络合物稳定性并促进从非目标组织的快速排泄。

· 氨基己酸和各种氨基酸：这些是PKM连接子设计中常用的构建块，有助于放射性药物的整体理化性质。

· EGS（乙二醇双（琥珀酰亚胺琥珀酸酯））和DSS（琥珀酰亚胺丁二酸酯）：包含这些连接子的免疫偶联物已显示出改善的药代动力学特征，包括更快的血液清除、更快的排泄和增强的肿瘤靶向。特别是DSS基偶联物显示出良好的血清稳定性。

· EMCS-Bz、MESS-Bz和MIH：对这些连接子与单克隆抗体偶联的研究揭示了不同的清除率和放射性释放曲线。例如，MESS-Bz表现出更快的清除，而含有酯键的EMCS-Bz-EDTA和MESS-Bz-EDTA则显示出更高的稳定性，表明连接子化学结构对稳定性的影响。

· N4（6-羧基-1,4,8,11-四氮杂十一烷）：当与放射性肽偶联并用⁹⁹ᵐTc标记时，N4显著提高了体外细胞摄取，并在异种移植模型中实现了显著高的肿瘤摄取，从而增强了体内和体外稳定性以及改善了药代动力学。

· 对氨甲基苯胺-二乙醇酸：这种连接子已成功用于将⁶⁸Ga-DOTA与GRPR拮抗剂（SB3）连接，用于PET示踪剂，从而产生了一种⁶⁸Ga-SB3 PET示踪剂，在定位前列腺癌和乳腺癌肿瘤方面表现出优异的疗效和患者有利的药代动力学。

靶向特定生物部位的策略

现代放射性药物设计的一个基石是能够设计出选择性靶向特定细胞或组织的药物。这种精确性允许局部递送辐射，从而最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少对周围健康组织的损害。生物分子组分（例如肽、抗体）的高特异性是有效靶向治疗的基本前提，可确保对正常细胞的负担更低，并实现准确的诊断成像。

· 受体靶向放射性药物：一种突出的策略是设计选择性结合目标细胞上过表达或独特存在的特定受体、酶或转运体的放射性示踪剂。这种方法允许评估各种生理和病理过程。一个经典例子是使用DOTA-TATE或DOTATOC，它们靶向神经内分泌肿瘤上发现的生长抑素受体。

· 抗体基示踪剂：基于单克隆抗体（mAb）的PET示踪剂因其对肿瘤相关抗原的卓越特异性和高亲和力而受到广泛关注，可实现精确的肿瘤成像。例如，DOTA可偶联到单克隆抗体上，用于递送⁹⁰Y。

· 纳米颗粒基螯合剂：这些螯合剂利用纳米颗粒靶向特定细胞或组织，从而改善螯合剂的递送并减少副作用。

· 肽基螯合剂：这些螯合剂利用肽与重金属结合，提供更高的特异性和更低的毒性。

· 转运体基放射性药物：作为细胞表面受体放射性药物的替代方案，转运体基放射性药物因其通过肿瘤中过表达的转运体实现更快的细胞内摄取而被提及。

放射性核素螯合化学的挑战与未来方向

当前挑战

· 螯合剂的稳定性和特异性：持续需要提高螯合剂的稳定性和特异性，特别是对于新型放射性核素和复杂的生物环境。

· 优化放射性核素生产工艺：确保诊断和治疗放射性核素的充足供应。

· 放射诊疗一体化同位素的配位化学稳定性：对于像²²⁵Ac这样的α发射体至关重要，因为反冲能量会释放有毒的子核素。因此，需要极其坚固的螯合剂来保留这些子代，并减轻脱靶毒性（例如²²⁵Ac在肝脏/骨骼中的积累，²²¹Fr/²¹³Bi在肾脏/尿液中的积累）。

· 改进微剂量测定模型：完善剂量-效应关系，以实现精确的治疗效果并降低正常组织毒性，特别是考虑到标准给药剂量下临床试验结果的不一致性。

· 克服生物屏障和提高选择性：尽管研究资料中没有明确将其列为“螯合化学挑战”，但对高比活度、高肿瘤摄取以及大环螯合剂用于细胞渗透的需求表明这些是螯合剂设计旨在解决的持续挑战。靶向功能性受体而非总受体密度的问题也指向了选择性挑战。

· 开发具有改进性能的新型螯合剂：持续需要具有增强特性的新型螯合剂。

· 优化放射性标记条件：确保高效、高产率的标记程序。

新兴趋势与技术

· 新型螯合剂和骨架：

o 纳米颗粒基螯合剂：靶向特定细胞/组织，改善递送，减少副作用。

o 肽基螯合剂：提高特异性，降低毒性。

o 大环螯合剂：高亲和力，有效治疗重金属中毒，在体内应用中稳健。

o 特定放射性核素的新型螯合剂：例如，用于⁸⁹Zr的NODHA、NOTHA和NODHA-PY 。

· 联合疗法和个性化医疗：

o 螯合疗法与抗氧化剂或营养补充剂结合，以减少氧化应激并增强金属清除。

o 采用多种螯合剂的序贯螯合疗法。

o 根据患者特定的重金属毒性和健康状况，为个体患者量身定制治疗方案。

· 成像技术进展： SPECT/CT用于量化全身摄取和监测治疗反应。PET成像用于诊断和治疗计划。

· 放射诊疗一体化：继续开发“真正”或“匹配”的放射诊疗一体化对（同一元素的同位素），以实现诊断和治疗的整合，确保药代动力学的一致性。

· 放射性核素发生器（RNGs）：有望扩大无现场回旋加速器的医疗中心的PET示踪剂可用性，克服半衰期短的限制。

未来展望

螯合化学的持续进步将带来性能更优、特异性更高、治疗效果更好的放射性药物。未来的研究将侧重于开发更有效、更安全的治疗方案，包括个性化医疗方法。螯合疗法的应用范围也将从肿瘤学扩展到其他疾病（例如感染、炎症性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病）。此外，对辐射的非靶向效应和旁观者效应的持续研究，将有助于优化治疗效果。

放射性核素螯合剂是核医学领域不可或缺的基石，其设计与选择是实现精准诊断和靶向治疗的关键。这些螯合剂通过与放射性金属离子形成稳定、动力学惰性的络合物，确保放射性核素能够精确递送至病变组织，同时最大限度地减少对健康组织的损害。

螯合剂的分类，无论是基于其化学结构（如氨基羧酸类、巯基化合物、聚氮大环化合物）还是其在特定应用中的表现，都揭示了其多样化的化学性质和生物学功能。大环螯合剂的出现，如DOTA，则代表了体内稳定性和动力学惰性方面的一大进步，其预组织的结构显著提高了络合物的稳健性，为更具挑战性的放射性核素应用铺平了道路。

螯合剂的设计和选择是一个多维度、高度复杂的决策过程。理想的螯合剂需具备高稳定性、高选择性、快速络合动力学、低毒性、易于偶联以及在生理条件下保持稳定等一系列特性。放射性核素的固有性质，如半衰期、衰变模式和能量，对螯合剂的选择具有决定性影响。例如，短寿命诊断核素需要快速络合，而长寿命治疗核素则要求极高的体内稳定性，特别是对于α发射体，螯合剂必须能够有效束缚其有毒的子核素。这种设计过程是迭代的，放射性核素的特性设定了初始要求，而其在体内的实际表现则为后续优化提供了关键反馈。放射诊疗一体化对（即诊断和治疗同位素的匹配）的精确设计，更是对螯合剂通用性和稳定性的严峻考验，它直接关系到个性化医疗和精确剂量测定的实现。

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