新型CD44v6靶向肽，其可阻断CD44v6并将促凋亡肽递送至肿瘤
浏览量：118 ｜ 2025/6/20 12:19:54
CD44v6，细胞表面糖蛋白CD44的剪接变体，作为c-Met的辅助受体在具有高转移潜力的肿瘤中上调。
方法： 文章筛选了一个噬菌体展示肽库，寻找能够选择性结合于过表达CD44v6的细胞的肽，并利用这些肽来阻断CD44v6并将促凋亡肽输送到肿瘤中用于癌症治疗。
结果：CNLNTIDTC(NLN)和CNEWQLKSC(NEW)肽段优先结合于CD44v6高表达细胞而非CD44v6低表达细胞。NLN和NEW与CD44v6蛋白的结合亲和力分别为253±79和85±18nM。通过敲低CD44v6基因表达和用抗CD44v6抗体竞争，可以抑制肽段与CD44v6高表达细胞的结合。用生物素标记的肽段进行的pull-down实验从细胞裂解物中富集了CD44v6。NLN和NEW诱导CD44v6内化，并抑制肝细胞生长因子诱导的c-Met内化、c-Met和Erk磷酸化以及细胞迁移和侵袭。在携带肿瘤的小鼠中，静脉注射的NLN和NEW会归巢至肿瘤并抑制向肺部的转移。当与c-Met抑制剂克唑替尼联合使用时，用每种肽进行治疗比单独使用每种肽或克唑替尼更有效地抑制了转移性生长。此外，由NLN（NLN-KLA）或NEW（NEW-KLA）引导的KLAKLAKKLAKLAK促凋亡肽杀死了肿瘤细胞，抑制了肿瘤生长和转移。治疗后未观察到显著的全身副作用。
名称：NLN
单字母 H2N-CNLNTIDTC-OH
多字母 H2N-Cys-Asn-Leu-Asn-Thr-Ile-Asp-Thr-Cys-OH
氨基酸个数 9
分子式 C38H65N11O16S2
平均分子量(MW) 996.12
名称：NEW
单字母 H2N-CNEWQLKSC-OH
多字母 H2N-Cys-Asn-Glu-Trp-Gln-Leu-Lys-Ser-Cys-OH
氨基酸个数 9
分子式 C46H71N13O15S2
平均分子量(MW) 1110.26
结论： 这些结果表明，NLN和NEW是很有前途的抑制转移的肽类治疗剂，并且是针对CD44v6表达的转移的靶向分子。
这两种肽也更倾向于与转染CD44v6的HEK293T细胞结合，而非未转染的细胞。因此，文章选择NLN和NEW作为进一步研究的候选肽。饱和结合实验表明，NLN与MDA-MB231、4T1、Panc-1和MCF7细胞结合的KD值分别为12±5、17±7、8±5和300±250微摩尔，NEW与这些细胞结合的KD值分别为18±6、29±16、7±3和122±115微摩尔（图S2A）。
总体而言，文章的研究结果表明，NLN和NEW CD44v6结合肽在单独使用或与克唑替尼联合用于CD44v6高表达肿瘤患者时，具有潜在的抑制转移作用。此外，结果表明，当标记在纳米载体表面时，NLN和NEW可用作靶向部分，将促凋亡肽和载药纳米颗粒选择性地递送至CD44v6表达的肿瘤。如果与正电子发射断层扫描放射性同位素（如氟-18）结合，这些肽还可作为检测CD44v6高表达肿瘤的成像探针。此外，文章的研究结果表明，NLN-KLA和NEW-KLA是针对CD44v6表达肿瘤细胞线粒体膜的新型治疗药物。
参考文献：doi:10.7150/thno.50564
